假如你的GWAS結果出現如下圖的時候，怎麼辦呢？GWAS沒有如預期般的掃出完美的顯著訊號，也就沒法繼續發揮後續研究的套路了。

最近，nature發表了一篇文獻“Common genetic variants contribute to risk of rare severe neurodevelopmental disorders”，活生生的演繹了怎麼將糟糕的結果自圓其說。

 研究發現佇列：英國人群

6,987cases and 9,270 controls of European ancestry only  

BOLTlinear mixed models 

sexas a covariate 

MAF≥ 5%  

imputationquality score  ≥ 0.9 

重複佇列：澳大利亞人群

Themajority(>95%) were under 18 years old  

Themajorityof patients had developmental delay or intellectual disability,andmalformations involving at least one organ  

研究表型：神經發育障礙（DDD）

研究方法：

研究結果：

DDD疾病的分佈：

可見大多數個體主要表現為認知功能、學習能力遲緩，且受影響的器官大多數在3-4個。

過濾分析的人群（只挑選祖先為歐洲的群體，其他祖先來源的群體不被納入分析）：

將PCA集中在歐洲的群體納入後續的研究

GWAS結果：

表型這麼繁多，不出意外的沒有任何訊號，但這不影響大神的心情，大神給出的解釋是嚴重的罕見疾病沒有訊號也正常。

於是，接下來，繼續做GWAS的常規套路，計算遺傳相關性：

遺傳相關性結果：

受教育水平、智力與DDD疾病負相關，精神分裂症、注意力缺陷多動症與DDD疾病正相關；

DDD疾病的常見變異遺傳度為7.7%，與自閉症(h2 = 11.8%, s.e. = 1.0%) 和抑鬱症 (h2 = 8.9%, s.e. = 0.4%) 的遺傳度接近，說明常見變異也能影響罕見疾病的患病風險。（注：這一句是原文說的，文獻的圖片並沒有展示出來）

​多基因風險得分：

在DDD患者的常見變異中，與出生體重，身高，顱內容積，自閉症顯著相關，這表明常見的遺傳變異既影響總體風險，也影響通常被認為是單基因的神經發育障礙的臨床表現。

參考文獻：

Niemi, M. E. K. et al. Common genetic variants contribute to risk of rare severe neurodevelopmental disorders. Nature 562, 268-271, doi:10.1038/s41586-018-0566-4 (2018).