新醫藥 Kite前高管離職創業，最年輕的獨角獸Allogene是否物有所值？
成立不到1年，專注於CAR-T療法的臨床階段生物技術公司Allogene即在納斯達克完成上市，完成IPO融資3.24億美元。
上市細節公佈前夕，坊間流傳的Allogene股價為16-18美元，這個價格區間對於一家未盈利的生物科技公司而言，實在昂貴。是什麼原因讓Allogene在資本漸趨冷靜時，仍價格高企？
Allogene總部位於美國加利福利亞州南舊金山，創立於2017年末，創始人Arie和David實際上是前Kite 公司的高管，Kite公司於2017年被吉利德科學以140億美金收購。Kite公司研發的Yescarta（axicabtagene ciloleucel）也是最早兩款獲得FDA批准的CAR-T療法之一。而Allogene是他們從Kite離職之後創辦的新公司。
資本的新寵，市場表現平穩
2018年10月10日晚間，Allogene招股說明書正式釋出，他們最終選定了上限發行價格，即每股18美元，計劃面向公眾公開發售1800萬股普通股，由高盛、摩根大通、考恩和傑佛里斯等頂級投行承銷，預計10月15日完成發售。總共募集資金3.24億美元。
次日，Allogene的股票登陸在納斯達克全球精選市場，交易程式碼為“ALLO”。紐約時間當天下午3點過後，Allogene股價一度飆升44.38%至25.99美元。交易首日，ALLO以25美元的價格收盤。彼時，納斯達克生物技術指數正跌至2018年7月以來的最低點。截至發稿，Allogene股票的實時價格為31.14美元。
Allogene上市至今的價格走勢
最終，Allogene通過IPO籌集3.24億美元資金，一舉拉動2018年美國生物技術公司IPO交易總額超過60億美元，並重新整理美國生物科技公司近10年來的IPO募資記錄。而2009-2018年正是美國生物科技企業在資本市場上最為活躍的10年。
扣除承銷折扣和發售費用後，Allogene收穫了2.97億美元淨收益。發行完成後，Allogene市值達到20.5億美元。Allogene對這筆資金進行了如下安排：
約2500萬美元，用於正在進行的UCART19 CALM和PALL臨床試驗的部分費用;
約4000萬美元，用於計劃進行的UCART19 CALM II和PALL II臨床試驗的部分費用;
約4,000萬美元，用於計劃進行的ALLO-501臨床試驗的部分費用;
約6,000萬美元，用於計劃進行的ALLO-715臨床試驗 ;
約4,500萬美元，用於輝瑞公司的過渡服務和擴建我們的設施，包括在加利福尼亞州南舊金山建立總部;
約3500萬美元，用於提高內部研發能力，以推進新產品候選人和營運資金和其他一般企業用途的剩餘部分，包括與上市公司相關的額外費用。
硬實力在於多樣化的產品管線
Allogene的核心資產UCART19是一款用於治療癌症的基因工程同種異體T細胞療法，主攻難治性/複發性的急性淋巴性白血病的CAR-T藥物UCART，目前已經完成了II期臨床試驗。臨床試驗結果顯示，UCART19在患者中的完全緩解率（CR）為81%。同時，相較於傳統的自體CART療法，UCART19具有可及性強、效率高、成本低的優勢。
據招股書記載，除UCART19而外，Allogene的產品組合包括16項T細胞療法的臨床前資產。以下是對招股書中Allogene優勢管線描述的摘抄。
“ALLO-501。 我們計劃在2019年上半年為我們的第二種同種異體抗CD19 CAR T細胞產物候選物 ALLO-501提交IND，用於治療R / R NHL患者。ALLO-501的製造工藝與UCART19的製造工藝不同，但兩種候選產品在分子設計上是相同的。
ALLO-715。 我們計劃在2019年提交IND用於同種異體CAR T細胞產物候選物 ALLO-715，靶向BCMA用於治療R / R多發性骨髓瘤患者。針對BCMA的第三方自體CAR T細胞療法的幾項臨床研究已經在該適應症中產生了有希望的結果。
ALLO-647。我們正在開發一種抗CD52單克隆抗體 ALLO-647，它被設計用於在我們的其他候選產品作為淋巴細胞清除方案的一部分輸注之前使用。我們相信 ALLO-647可以降低患者免疫系統排斥工程化同種異體T細胞的可能性，並可能創造一個永續性視窗，在此期間我們的工程化同種異體T細胞可以主動靶向並摧毀癌細胞。”
招股書中記錄的Allogene產品管線
一朝上市，估值引發質疑
IPO之前，Allogene在資本市場上的表現就一直不俗。2017年末成立，2018年在資本市場就一路高歌猛進。
4月，Allogene完成A輪、A-1輪融資，發行可轉換優先股融資3億美元。9月，Allogene發行可轉換票據融資1.2億美元。每一次都定義了一個新紀錄。
Allogene招股說明書顯示，IPO之前，公司現金和現金等價物總計約4.1億美元。以2018年上半年的現金流出速度核算，Allogene手頭資金只夠支撐公司執行1年半時間。財報資料，2018年上半年，公司總共產生營業費用1.37億美元，其中研發費用1.22億美元，研發費用佔比高達89%。考慮到Allogene的產品管線均處於相當早期階段，這樣的費用支出將持續相當長的時間。
因此，Allogene海量吸金招致不少質疑。
10月12日，彭博社撰文稱，Allogene的巨無霸IPO藐視了市場風險。文章由彭博社負責生物技術、製藥和醫療保健的自身專欄作家Max Nisen撰寫。Max認為，Allogene的市場估值是基於其管理層實力的變現，公司在人體試驗中使用的單一藥物並不足以解釋Allogene何以在不到一年的時間內從一個想法上升到20億美元以上的估值，“這是生物技術管理溢價的一個例子，投資者過分關注公司管理層，而忽略業務本身，這是不對的。”
Max在文章中列舉了類似管理溢價的例子。Axloant Sciences是唯一IPO規模超過Allogene的生物技術公司，前者的主要藥物是一款曾被大型藥企放棄的在研新藥，該藥在阿爾茨海默氏症的臨床試驗中慘遭失敗。大衛·洪（David Hung）入職Axloant Sciences擔任執行長後，該公司股指一路飆升。此後，Axloant Sciences在研新藥於2017年9月在此遭遇失敗，股價暴跌，大衛·洪黯然離職。外界分析，Axloant Sciences股價暴漲與大衛·洪曾以140億美元的價格將自己的公司Medivation Inc出售給輝瑞公司（Piffizer）不無關係。
無獨有偶，Clovis Oncology Inc的執行長也有過將公司賣給Celgene的經歷。Clovis Oncology Inc的肺癌藥物在2016年未能達到預期，引發了一次拋售，使公司的價值降低了一半。
幾乎在同一時間，另一篇值得關注的質疑文章出現在Medium平臺上。Memora Health創始人Nisarg Patel以量化方式通過一系列財務分析指出，即便給予核心產品UCART19以超過20%的成功上市概率，Allogene的淨現值也不足以支撐20.5億美元估值。以下是動脈網對Patel分析框架的提煉整理：
市場規模。Allogene的拳頭產品UCART19用於治療難治複發性ALL（急性淋巴性白血病），美國每年新增ALL患者約5960名。其中，約1/3的成年患者為標準危險水平ALL，2/3屬於高危ALL患者，後者是UCART19的目標使用者；每年有約3000名20歲以下患者被診斷為ALL，其中15%-20%的兒童患者接受治療後復發。因此，Patel估算UCART19及其競品藥物的總體市場需求為每年1500名成人患者和600名兒童患者。
滲透率。Patel預計UCART19的市場滲透率為35%，即為735名患者提供藥物。一方面，市場規模處於上升期，Kymriah是目前僅有的競品，如果Allogene能夠率先將UCART19推向市場，將獲得先發優勢。同時，UCART19在製造成本和效率上相對Kymriah有一定優勢。
另一方面，CART療法仍被侷限在大醫院使用，其向社群大面積推廣還需要降低毒性。按照MS-DRG 016，美國醫療保險和醫療輔助服務中心（CMS）只為CART療法提供36000美元的基本報銷和186500美元的新技術附加付款（NTAP），患者自付比例超過50%。
淨現金流。Kymriah定價為475000美元，預計UCART的最高價格為400000美元。
按照35%的市場佔有率估算，UCART19每年的銷售收入為294000000美元，預計上市5年後銷售實現飽和，以13年專利獨佔期計算，UCART19管線的風險調整淨現值約4.4億美元。UCART19是Allogene上市時最主要，也是唯一的產品管線。
最後一個需要注意的點是，即便是UCART19管線，Allogene也面臨前狼後虎的外部環境。除了Atara Biotherapeutics、Fate Therapeutics等一眾強勁的競爭對手外，Gilead、Celgene、Novartis等大公司也在投資下一代細胞療法。並且第一代CAR-T藥物在市場上起步緩慢; Allogene的藥物必須跨越非常高的安全性和有效性才能獲得成功。
從“管理層溢價”說起
按照Max的理解，Allogene是因為外界加諸其管理層從業經驗的光環而昂貴。動脈網梳理後發現，Allogene創世團隊的過往經歷確實可圈可點。
Arie和David
Arie Belldegrun，聯合創始人，耶路撒冷希伯來大學哈達薩醫學院獲得醫學博士，加州大學洛杉磯分校David Geffen醫學院泌尿外科學研究所主任，美國外科醫師學會和美國泌尿生殖外科醫師協會會員。
David Chang，聯合創始人，麻省理工學院的生物學學士學位和醫學博士，2006年7月至2014年5月擔任Amgen高管和董事。
Arie和David在過往經歷中的交集是共同創辦Kite製藥，並由David擔任Kite製藥的首席醫療官和研發執行副總裁，兩人共同推動腫瘤基因療法Yescarta獲得FDA批准。2017年，Arie和David將Kite製藥以120億美元的高價賣給Gilead科學。Kite製藥僅僅用了3年時間，即祭出了IPO、FDA過審和高價被收購三板斧。
Arie和David在行業內的影響力，使得Allogene公司的每一個動作都引發業界關注，確在情理之中。
Yescarta和諾華的Kymriah，是迄今為止在美國獲得FDA批准的兩種CAR-T療法，定價分別為373,000美元和475,000美元。
其中，Yescarta在2017年10月18日獲得FDA批准上市，用於治療成年患者某些型別的大型B細胞淋巴瘤，包括瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、原發性縱膈B細胞淋巴瘤、高階B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤引起的DLBCL，這些患者在至少兩種其他型別的患者中沒有反應或復發。
DLBCL是成年人中最常見的NHL型別，美國每年診斷出72000例新發NHL病例，DLBCL約佔新診斷病例的1/3。Yescarta也是第一種用於某些型別的非霍奇金淋巴瘤淋巴瘤（NHL）的基因療法。
另一款CAR-T療法藥物Kymriah是Allogene UCART19的競品，於2017年8月30日獲得FDA批准上市，是FDA認可的首款CART療法藥物。Kymriah用於某些患有急性淋巴性白血病（ALL）的兒童和青年人（25歲以下），難治性或在第二次或晚期復發。ALL是美國最常見的兒童癌症，FDA批准了Kymriah 優先審查和突破性治療認定。
Kymriah的安全性和有效性在63例患有復發或難治性B細胞前體ALL的兒科和青年患者的多中心臨床試驗中得到證實。治療三個月內的整體緩解率為83％，但UCART19的臨床試驗資料顯示，其在安全性上是優於Kymriah的。
產品管線悉數來自輝瑞，暗藏市場風險
招股說明書顯示，Allogene的主要藥物UCART19和一系列臨床前資產是從輝瑞公司購買而來。有趣的是，輝瑞也是這些在研資產的二道販子，他們的老東家其實是法國生物技術公司Cellectis 。按照此前協議，如果這些藥物研發成功，Allogene需要向Cellectis支付數億美元的里程碑付款，而後者目前估值尚不到Allogene一半。
實際上，在將UCART19推向I期臨床試驗時，Celletis公司曾一度瀕臨倒閉。2014年2月，法國第二大製藥公司施維雅向Cellectis公司伸出援手，以1000萬美元預付款和1.4億美元里程碑付款的代價，獲得Cellectis公司的主要候選產品UCART19和5種針對實體腫瘤的候選產品的全球獨家選擇權。這是一項雙贏的交易，在挽救Cellectis公司的同時，施維雅公司抄底大波優質資產。4個月後，當輝瑞公司接盤Cellectis另外15項早期在研資產時，產品預付款已高達8000萬美元。
此後，UCART19的臨床開發進入快車道。2015年11月，UCART19完成I期臨床試驗，施維雅公司對UCART19的全球獨家選擇權轉化為全球獨家銷售權。輝瑞公司斥資從施維雅公司分得一杯羹，獲得UCART19在美國的銷售權。
2018年4月，輝瑞公司在成為Allogene的A-1股東的同時，將其從Cellectis公司購買的15項細胞資料資產，連同與施維雅公司分享的UCART19銷售權悉數出售給Allogene。這筆資金總額超過8億美金的交易，是Arie和David的新公司最重要的交易，因為來自輝瑞公司的產品管線，幾乎是Allogene的全部資產。
關於這項資產轉移，Allogene公司總裁兼執行長David Chang博士認為，Allogene有能力將輝瑞的CART資產組合推廣到潛在的創新療法，並更快觸達患者。他將這個動作定義為腫瘤免疫療法領域領導者的大膽創新嘗試。
Allogene和施維雅計劃2019年開始UCART19的第二階段研究。
值得注意的是，Allogene接下來除了需要向產品管線投入大量研發資金外，還需要如期兌付其外來資產的里程碑付款。如果再考慮到產品商業化階段受限制的銷售權，Allogene的投資人面臨的風險不可小覷。Allogene擁有多樣化的在研產品管線，結合管理層豐富的專業經驗，資本市場的狂熱並非毫無緣由。
然而，正如David所說，Allogene要做的是讓有效的治療方案更快觸達患者。欲帶皇冠必承其重，Allogene能否物有所值，還是要靠市場來給出答案。
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