A16Z合夥人：從藥物發展史來看，“程式設計藥物”將重構人類
編者按：隨著科學技術的進步，治療疾病的藥物也面臨著轉折，一些醫藥公司和科學家，正在考慮將人體細胞本身改造成藥物的可能性。近日，A16Z的合夥人Jorge Conde發表一篇文章，詳細梳理了藥物的變遷史，以及新的變化將會如何發展，他認為，隨著我們日益走向程式設計藥物的社會，基因、細胞、微生物等藥物將成為我們的一部分，反過來也將重新建構我們。
治療師是一個和人類本身一樣古老的職業。科學家目前發現，在公元前6500年前人類骨骼上就帶有醫療干預的傷痕，令人難以置信的是，還有在腦部做的手術。
但正式的醫學實踐歷史要短得多。
在20世紀初，大多數醫學院甚至不需要大學的教育水平；任何能夠負擔得起學費的申請人都能夠被錄取。
在很大程度上，醫生被認為是和木工、鐵匠一樣的行業，有抱負的外科醫生會在理髮店當學徒，甚至許多哈佛醫學院這樣學校的學生都是半文盲。
直到上個世紀，美國的醫學教育才變得專業化，成為預防、診斷和治療疾病的科學和正規實踐。
當然，在同一時期，我們也看到了醫學上令人難以置信的進步，尤其是在公共衛生領域，通過在全球疫苗接種上的努力，許多疾病幾乎被根除了。
新興的診斷平臺和生物標誌物(如膽固醇)的使用極大地改善了我們預測和管理疾病的方式，或確定哪些疾病最有可能對特定的治療產生反應。
目前，在醫學領域，沒有哪個領域的發展速度能趕上靶向療法領域的發展速度了。靶向療法旨在攻擊具備獨特特徵的疾病細胞，同時保護健康細胞。
今天，哈佛醫學院的學生入學率還不到4% ，絕對不是文盲。
正如醫學實踐的發展一樣，醫學的概念本身的發展也是如此。
現代製藥業的起源於藥劑師和化學公司。藥劑師最早可以追溯到17世紀，例如 Merck公司，開始 進入藥品批發生產領域；一些特種化學公司也開始發現自己的產品具有醫療用途。
早期發現藥物的一個流行做法是，收集大量化合物， 用液化的動物組織測試它們 ， 看看它們粘在哪裡 。這種做法後來被稱為 “研磨和結合” (grind and bind) ，希望能“發現”（ find ）。
如果這些化合物中藏著潛在的藥物，這肯定是發現它們的一種方法。
隨著這種方法變得越來越有成效，我們進入了小分子藥物（ small molecule medicines ）時代， 因為這些由科學家制造的化學物質往往足夠小，可以口服，而且可以完整地被消化系統吸收。
這些藥物一直是歷史上最暢銷和最受認可的藥物，如立普妥（ Lipitor ）或百憂解（ Prozac ）。
但並非所有的現代藥物都是人工合成的化學物質。
有些疾病是通過注射治療性蛋白質來治療的，由於蛋白質的大小和複雜性，這些蛋白質被稱為大分子藥物（large molecule medicines），例如，為糖尿病患者注射的胰島素，這是一種通常由胰腺產生的糖調節蛋白質。
從歷史上看，像這樣的治療蛋白質必須從天然來源中分離出來；就胰島素而言，這些主要來源是豬和人的屍體。
然而，在20世紀80年代，重組DNA等技術的進步使科學家們有了想法，也許我們可以插入DNA指令，在細菌或中國倉鼠卵巢（Chinese hamster ovaries）等其他細胞系統中製造蛋白質 ，並誘導它們為我們製造治療性蛋白質，如胰島素。
1978年，位於舊金山南部的Genentech公司，在細菌中證明了人類胰島素的產生，從而迎來了大分子藥物的時代。如今，美國十大暢銷藥物中有七種是大分子藥物。
我們現在正處於另一個關鍵的轉折點，我們對什麼是醫學的觀念再次發生轉變。我們已經開始超越基於小分子和大分子的藥物，轉向程式設計藥物（programing medicines），也可以稱為是活體藥物，主要形式有基因治療、細胞工程和設計微生物。
這與我們傳統的療法概念大相徑庭。大多數分子基礎藥物通過作用於細胞、DNA或微生物而產生治療效果。在活體藥物的情況下，細胞、DNA或微生物本身就是藥物。
現在，程式設計藥物的焦點將從藥物的作用機制(藥物如何發揮作用)轉移到藥物採取行動的機制(藥物如何思考)。
這些新藥本身就是生物，它們將能夠感知疾病的存在; 知道遇到疾病時該怎麼辦; 將自己限制在疾病的部位; 以及在需要停止行動時終止行動。
如果我們要把程式設計生物學用於醫學，需要從源頭開始使用生物學自身使用的程式語言。
當DNA的生物“語言”被破壞或變異時，它可能會導致超過7000種已知疾病中的一種，其中大多數會對身體產生毀滅性的影響，並且沒有有效的治療方法。
替換或修復缺陷基因以恢復正常功能一直是這些疾病基因治療的“聖盃”。
但是當你潛在地永久改變一個人的DNA時，風險是很高的。
幾十年來，基因治療的關鍵問題一直是如何最好地將藥物(在這裡是基因)輸送到患者體內合適的細胞上，以及一旦到位，如何控制基因治療或編輯的“劑量”以獲得期望的效果。
這些都是需要克服的重大障礙，但它們本身也存在重大風險。挑戰依然存在，挫折也比比皆是。
還有一個關於規模的問題：即使被證明是安全有效的，生產足夠數量的這些治療藥物也是困難的。
儘管如此，基因治療的潛力以及CRISPR等新技術應用的興起也意義重大。
CRISPR是一種基因編輯技術，可以精確地發現和替換DNA。有了它，我們即將改變人類疾病治療的程序，甚至可能永遠改變人類的本質。
我們不僅潛在地改變了我們自身的生物特性，也改變了我們自然對手的生物特性。
如果說醫學有一個共同的敵人，那就是對抗微生物入侵者的需要。 但在許多情況下，這個敵人可以成為盟友。
我們越來越多地瞭解到，微生物群，即共生生活在我們每個人體內的豐富的微生物生態系統，實際上是調節一系列健康和疾病狀態的關鍵，從消化、健康到神經系統疾病。
除了健康的微生物群的正常功能外，我們將能夠設計微生物來充當“哨兵和士兵”來對抗疾病。
想象一下，將新的基因匯入細菌的基因組，這樣，一旦細菌被吞下，它就會在你的腸道中繁殖，當它感覺到與自身免疫性疾病相關的炎症時，就會釋放抗炎分子。
如果大腸桿菌或者某些能讓我們生病的菌株，可以通過程式設計使我們變得更好呢？
雖然這聽起來有些遙不可及，但一家合成生物學公司正在對幾種疾病進行類似的基因工程微生物測試，包括一種名為苯丙酮尿症(PKU)的致命性疾病。
在這種疾病中，大腸桿菌被基因工程改造，能夠分解和消化某種分子(因為患者無法做到這一點) ，並避免這個分子在體內形成毒性堆積。
最後，我們開始考慮將人體細胞本身改造成藥物的可能性，在過去幾年中，這項技術也取得了巨大的進步。工程細胞在對抗古老的人類惡魔癌症方面顯示出了特別的希望。
癌細胞有許多邪惡的伎倆，其中之一就是開發逃避免疫系統的方法。
這裡的最終目標是訓練免疫細胞識別和攻擊癌細胞，方法是從患者身上獲取免疫細胞，對其進行工程改造，使其對患者自身的癌細胞做出反應，並將工程改造後的細胞送回患者體內。
這種被稱為CAR-T的治療方法，使患者自己的免疫細胞重新程式設計成為藥物。同樣，這種方法也有風險，最顯著的是免疫反應失控的可能性。
CAR-T療法也非常昂貴(目前近50萬美元) ，生產效率低下，目前只適用於少數型別的癌症(白血病和其他血癌)。
但是，在擴大細胞療法在其他腫瘤中的應用方面，有著令人難以置信的投資和創新浪潮。
更大的潛力不僅在於細胞工程，而且在於設計細胞，利用遺傳電路作為程式語言的一種形式，向細胞灌輸越來越複雜的邏輯，感知疾病，根據環境做出反應，甚至在疾病消除後自行終止。
所有這些，甚至沒有涉及到那些不存在於物理世界中的原子，而是存在於位元中的藥物。
“數字”療法的興起，我們正在使用程式設計軟體的形式開發藥物，從治療糖尿病到藥物濫用，從抑鬱症到多動症。這些“藥物”使我們能夠通過行為修正來治療複雜的疾病，而針對特定生物途徑的單個分子卻無法做到這一點。
隨著我們關於藥物構成的集體概念不斷演變，監管機構也在不斷適應。
美國食品藥品監督管理局（FDA）宣佈了額外的精簡措施，以確保某些基因療法、癌症藥物和非專利藥物能夠更快地到達病人手中。
2017年對於新藥物和新療法來說，是具有里程碑意義的一年，因為我們看到第一個基因、工程細胞和數字化療法獲得批准，許多都是由FDA小組一致推薦的。
2018年，FDA創下了新紀錄，批准了59種新型藥物和生物製劑。 該機構甚至宣佈了一項監管方針，以鼓勵在醫學領域使用人工智慧演算法。
從本質上講，這種演算法將為我們提供第一批藥物，而這些藥物本身會隨著我們的身體狀況好轉而變得更好。
這些新藥究竟如何銷售，如何支付，如何大規模地進入病人的手中，這些問題仍然很大程度上沒有得到解決。
所有這些新藥都將是昂貴的；毫無疑問，第一種價值數百萬美元的藥物即將問世。
但是這些藥物對於接受它們的患者來說是真正的變革，在許多情況下，它們接近了醫學上一直難以實現的首要目標：治癒。
保險公司，甚至製藥公司自己也意識到了這種巨大的轉變，並開始嘗試新的模式：從按藥丸付費的模式轉向按治癒率付費的模式，甚至可能是分期付款的模式，購買藥物實質上是訂閱你的新基因或人工細胞。
有朝一日，我們可能會看到藥物領域的Netflix出現，這並非是不可想象的。
製藥是一個漫長、危險和昂貴的過程。
毫無疑問，程式設計藥物已經並將繼續面臨獨特的挑戰和挫折。但是，我們生活在一個巨大變化的時代，在這個轉折點上，醫學的意義不僅被分解成新的工具，而且被分解成新的模式和類別。
隨著我們日益走向充滿程式設計藥物的社會，這些藥物——基因、細胞、微生物——將成為我們的一部分......也會反過來重新建構我們自己。
原文連結： https://a16z.com/2019/02/07/what-is-a-medicine-jorge-conde/
編譯組出品。編輯：郝鵬程