如何看待生物技術藥物研發的現在與未來？
【編者按】我國生物技術藥物主要包括重組蛋白藥物、單抗、核酸藥物、細胞治療等治療用生物製品，本文將從政策環境、產品市場、產業規劃等角度介紹生物技術藥物研發的現狀與趨勢。
本文來源火石創造，作者韓佳；經億歐大健康編輯，供行業人士參考。
生物製藥產業政策環境日漸改善，藥監改革新政利好創新藥物研發
2015年是中國新藥研發“元年”，藥監新政改革力度前所未有，審評標準接軌國際，新藥研發的政策環境大為改善。2015年以來，我國藥品政策法規密集出臺，臨床資料自查、仿製藥一致性評價、創新藥審批加速、化學藥品註冊分類改革、藥品上市許可持有人（MAH）制度、創新藥專利期補償與藥品試驗資料保護等都是給製藥業帶來重大影響的政策，在提高藥品研發質量要求的同時，也促使醫藥研發及合同研發外包（CRO）行業加速創新升級，促進醫藥行業的優勝劣汰。 其中利好生物製藥產業激勵創新生物藥研發的政策主要有加快創新藥審評審批、全面推廣實施MAH制度、保護創新者權益等以下幾方面。
（1）加快創新藥審評審批
2015年11月，CFDA釋出的《關於藥品註冊審評審批若干政策的公告》提出，對新藥的臨床試驗申請（IND），仿照 FDA 審批制度，實行一次性批准優化審批流程；對用於重大疾病的創新藥實行單獨排隊，加快審評審批；申請人在歐盟、美國同步申請並獲准開展臨床試驗的IND將加快審批，表明CFDA 在藥品審評監管上逐步與國際接軌。2017年10月，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發了《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（下文簡稱《創新意見》），提出加快臨床急需藥品審評審批、支援罕見病治療藥品研發，對治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及公共衛生方面等急需的藥品，臨床試驗早期、中期指標顯示療效並可預測其臨床價值的以及境外已批准上市的罕見病治療藥品，可附帶條件批准上市；對國家科技重大專項和國家重點研發計劃支援以及由國家臨床醫學研究中心開展臨床試驗並經中心管理部門認可的新藥給予優先審評審批；罕見病治療藥品註冊申請人可提出減免臨床試驗的申請。根據CFDA資料，諸多生物藥獲得優先審評審批資格，對生物藥IND申報的平均審評時間由2015年的27個月大幅減少至2016年的18個月，未來還將努力減少到3個月。
（2）MAH制度正從試點走向全面落實
上述《創新意見》提出，推動上市許可持有人制度全面實施，及時總結藥品上市許可持有人制度試點經驗，推動修訂藥品管理法，力爭早日在全國推開。 藥品MAH制度是國際通行的將藥物上市許可與生產許可分離的一種管理制度，改變了我國之前藥品註冊制度中上市許可與生產許可“捆綁制”的管理模式 ，允許符合條件的藥品研發機構及科研人員具備獨立獲取藥品上市許可的資質，有利於充分調動研發者的積極性，促進藥品創新；致使藥物申報對藥廠的依賴度顯著降低，利好於創新性中小企業或研發型創業公司，促使新的企業盈利模式誕生；而且可優化資源配置，抑制低水平重複建設；落實企業主體責任，加強藥品質量管理；創新藥品治理機制，充分發揮政府、企業和市場三者在加強藥品管理中的作用，這也表明CFDA在藥品註冊申請上正逐步與國際接軌。MAH制度實施除了利好新藥研發企業，也將促進生產外包服務商（CDMO或CMO）在中國的興起和發展，有助於提升生物製藥產業的專業化分工水平，提高效率，降低成本。
（3）加強保護創新者權益
促進新藥研發需要保護創新者權益，重要舉措是加強專利保護，給予專利期補償和資料保護。《創新意見》中明確提出，開展藥品專利期限補償制度試點，完善和落實藥品試驗資料保護制度。選擇部分新藥開展試點，對因臨床試驗和審評審批延誤上市的時間，給予適當專利期限補償。藥品註冊申請人在提交註冊申請時，可同時提交試驗資料保護申請。對創新藥、罕見病治療藥品、兒童專用藥、創新治療用生物製品以及挑戰專利成功藥品註冊申請人提交的自行取得且未披露的試驗資料和其他資料，給予一定的資料保護期。資料保護期自藥品批准上市之日起計算。資料保護期內，不批准其他申請人同品種上市申請，申請人自行取得的資料或獲得上市許可的申請人同意的除外。參考2017年5月CFDA釋出的《關於鼓勵藥品醫療器械創新保護創新者權益的相關政策》（徵求意見稿），其中提出對創新的治療用生物製品，給予10年資料保護期（徵求意見未確定），可知創新生物藥將來有望獲得至少10年的市場獨佔期，使創新藥研發企業得到充分激勵。
（4）破除其他新藥研發與上市的限制障礙
2017年10月23日，為響應《創新意見》，CFDA釋出《〈中華人民共和國藥品管理法〉修正案（草案徵求意見稿）》與《藥品註冊管理辦法（修訂稿）》。從具體修訂內容來看，取消臨床試驗基地的GLP認證制度，採取備案制度，以開源方式增加新藥臨床試驗產能，緩解現階段臨床試驗產能短缺；規定新藥臨床申請試驗申請60天時限，分類管理加快創新藥上市審評、現場檢查的進度，破除限速步驟加快新藥研發程序。針對國內創新藥研發端激勵不足、臨床試驗產能受限、臨床和上市申報審批時間過長等多方面困境，為包括生物藥的創新藥提供了諸多實際的利好。
隨著自2015年來藥監新政改革促使創新藥物研發的政策環境不斷改善，創新型生物技術公司、研發型創新藥企不斷湧現，傳統藥企也積極佈局創新藥物研發，生物技術藥物的研發投入與臨床研究申請（IND）或新藥申報數量逐年快速增長，國內生物製品1類新藥申報數量自2015年-2018年的增長倍數遠超化藥1類新藥（圖1）。雖然全新創新（first- in-class）類創新藥物的研發是我國從醫藥大國轉變為醫藥強國的重要途徑，考慮到我國創新的層次主要處於以仿製為主到仿創結合的階段， 對國內企業而言，結合當前國內臨床需求，在國際原創新藥基礎上開發藥效和安全性相似的藥物（me-too），或更好的新藥（me-better）是目前比較切實可行的創新路徑，也是短期現階段內國內創新藥研發的主流方向。 因此除了原創生物藥（Innovative Biologics），包括生物類似藥(Biosimilars)、改良創新生物藥（Biobetters）等都將迎來發展機遇。
中國生物製藥產業國際競爭力較弱，生物技術藥物研發正邁向創新升級
根據諮詢公司Pugatch Consilium釋出的調研報告《2017年全球各主要經濟體生物製藥行業競爭力及投資環境指標》發現各經濟體對於研發創新的不同政策是影響生物製藥競爭能力和投資環境的主要因素，那些較早出臺明確政策鼓勵創新的國家均走在生物製藥產業發展的前列。中國在這份榜單中處於中下游的位置，一方面說明中國的生物製藥行業創新和競爭力還比較低，另一方面也表明中國醫藥行業的發展潛力巨大。此外，國家經濟整體發展狀況（人均GDP）與生物製藥產業競爭力指數BCI基本呈現正相關，而各經濟體的BCI指標與其經濟體市場規模（GDP總量）相關性不大，GDP總量很大的中國、印度、巴西、俄羅斯等大國落在了後面，而經濟發展水平（人均GDP）高的新加坡、以色列則在新興經濟體中排名靠前。
這項研究報告是從五個方面(表1)對世界各主要經濟體的BCI進行評分， 中國在科技實力及基礎設施、臨床研究現狀和管理框架、監管體系（藥物審批、質量控制和藥物警戒性）、智慧財產權保護情況這四方面 相比往年有所提高，而在市場準入及醫保支付方面缺乏顯著性改善，拉低了BCI指數的總評分。
除了產業環境不利因素較多，改善幅度較小外，中國生物製藥產業的國際競爭力較弱重點體現在產品和研發缺乏創新力和競爭力。 根據信達生物董事長兼總裁俞德超博士的介紹，“生物藥已經成為整個醫藥產業未來的重點發展方向，全世界最暢銷的10種藥品中有7個是生物藥，而中國最暢銷的10種藥品中沒有生物藥。中國生產的原料藥、中藥和化學藥都已經出口到國外市場，但生物藥仍處於起步階段，至今還沒有一個生物藥能進入歐美髮達國家市場。中國要想發展生物藥，必須有充足的資金和先進的技術，兩者缺一不可。 國產生物藥的自主創新能力弱，產品質量達不到國際要求，產業化規模小，是中國生物藥產業發展相對落後的主要原因”。
生物製藥業界專家黃岩山曾撰文指出，僅僅從比較生物藥物在國內外銷售現狀就可以發現中國藥品市場與世界主流相比嚴重脫節乃至“畸形”，我國生物製藥產業相對落後。雖然生物藥是製藥業發展的主流趨勢，但生物藥物在中國目前的份額還非常小,國產生物藥稀少，進口生物藥價格昂貴，中國老百姓沒有享受到生物產業發展所帶來的好處。據業內專家預測，2013年國內生物藥銷售額為984億，僅約佔2013年全球生物藥市場銷售額1650億美元的9.5%（參考2013年人民幣平均匯率6.289）；然而其中抗體藥整體規模僅42億元，其中進口抗體藥物佔據了80%的市場。但是現狀已經逐漸在改變，國家的監管政策日趨科學，一些無明確療效的產品在逐步被驅出市場，以臨床價值為核心將逐漸成為中國藥品市場的主流，因此開發出療效優、質量高、價格低的生物藥成為發展中國生物醫藥產業的重要路徑,臨床價值巨大的生物藥物必將逐漸在未來中國的藥品市場佔據重要地位。
注：*此為Frost&Sullivan預測資料；**此為EvaluatePharma預測資料；***此為原IMS資料；****PDB樣本醫院資料；*****來自招商證券；“生物藥”主要指單抗與重組蛋白等治療性蛋白類大分子藥物，不包含疫苗等預防性或其他診斷類生物技術藥物
近十年，中國生物藥物產業的迅猛發展，生物醫藥領域的人才優勢、成本優勢為將來中國在該領域趕上世界提供了一個很好的契機，然而由於中國生物製藥企業研發投入、能力與創新水平不夠，追趕世界前沿尚需長足努力。伴隨2015年《生物類似藥研發與評價指導技術原則（試行）》出臺，近幾年國內企業紛紛投入到Biosimilars的開發中。國內生物類似藥開發的相關監管法規政策明朗，同時也對Biosimilars研發企業提出了更高的要求。截至2019年2月25日，國內目前僅有復巨集漢霖研發的利妥昔單抗注射液（商品名：漢利康）按照生物類似藥監管途徑率先獲批上市，但就在研的Biosimilars專案數量而言，中國超過印度、美國，排在全球第一，不過未來5年能較快實現生物類似藥產業化的僅有復巨集漢霖、信達生物等少數企業。
除了開發Biosimilars，國內已有少數經驗豐富的企業開始嘗試中國自己的生物創新藥，如信達生物、百濟神州、康寧傑瑞等創業型生物技術公司開始從源頭上或改良方向實現創新生物藥研發。不過對國內幾個最具有代表性的生物製藥明星企業(如信達生物、君實生物、復巨集漢霖)與國外同類性質公司(如Pieris,MacroGenics、Agena)進行了簡單比較分析，不難發現中國現有創新生物藥研究水平跟世界主流相比還是有一定差距。從國內這些明星企業已經進入臨床的產品管線來看，除了Biosimilars外，集中於幾個熱門靶點的跟進式（Follow-on,下同）或Biobetters產品，尚未有First-in-class的產品。而絕大部分國外生物醫藥研發小公司，創新程度非常高，而且都是具有自己獨特的核心平臺技術，然後基於這個核心技術去開發一些First-in-class或Best-in-class產品。
基於以上中國生物製藥現狀與藥物研發創新升級的迫切需求，國家發改委特別編制《“十三五”生物產業發展規劃》推動重點領域新發展，將“構建生物醫藥新體系”排在首位，提出要把握精準醫學模式推動藥物研發革命的趨勢性變化，立足基因技術和細胞工程等先進技術帶來的革命性轉變，加快新藥研發速度，提升藥物品質，更好滿足臨床用藥和產業向中高階發展的需求。其中，生物技術藥物的創新研發與產業化主要有以下方向：
（1）加速新藥創制和產業化：以臨床用藥需求為導向，依託高通量測序、基因組編輯、微流控晶片等先進技術，促進轉化醫學發展，在腫瘤、重大傳染性疾病、神經精神疾病、慢性病及罕見病等領域實現藥物原始創新。加快創制新型抗體、蛋白及多肽等生物藥。發展治療性疫苗，核糖核酸干擾藥物，適配子藥物，以及幹細胞、嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）等生物治療產品。推動抗體/多肽-小分子偶聯、生物大分子純化、緩控釋製劑、靶向製劑等可規模化技術，完善質量控制和安全性評價技術，加快高階藥物產業化速度。支援具有自主智慧財產權、市場前景廣闊的海洋創新藥物，構建海洋生物醫藥中高階產業鏈。
（2）推動醫藥產業轉型升級：促進單克隆抗體、長效重組蛋白、第三代胰島素等高技術含量生物類似藥的發展，提高我國患者的藥物可及性。發展高密度流加式和連續培養生物反應器、蛋白質大規模純化裝置以及冷鏈儲存運輸系統等製藥裝備。
上述國家重點規劃和發展的新型生物藥或生物治療產品、高技術含量的生物類似藥、精準藥物或診療技術為中國生物技術藥物研發的創新升級指明瞭方向，將是如“重大新藥創制”專項基金、國家科技成果轉化引導基金等國家財政資金大力支援的專案領域，其中具有臨床價值或臨床優勢的生物藥較可能是藥監部門優先審評的物件，療效確切且具有經濟性的高價值生物藥也可能得到醫保優先考慮納入，對吸引和撬動更多產業公司、社會資本參與投資生物技術藥物研發和加快發展生物製藥產業將起到一定引導作用，也為在中國情景下的生物技術藥物研發專案投資交易決策提供參考。
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