2019仿製藥企三大創新熱點！如何提高成功率？
【編者按】製劑創新是2019年化學仿製藥生產企業的努力方向，其中緩控釋口服固體制劑、口腔黏膜給藥和新型注射劑成為熱點。
本文發於醫藥經濟報，作者鏡陸；經億歐大健康編輯，供行業人士參考。
2016年以前，我國藥企改劑型方面，許多專案都偏好於“劍走偏鋒”——普通片改膠囊、改分散片、改緩釋片；緩釋片改緩釋膠囊；小容量針劑改大容量針劑、改凍乾粉針。為改而改，而不考慮臨床價值。這些產品成為目前正在進行的仿製藥質量和療效一致性評價中的“三改”品種，尤其是緩釋製劑。
在製劑創新的研發領域，目前我國最成功的案例是綠葉的注射用紫杉醇脂質體。但是，除此產品外，我國很少有重磅產品問世。即使是細胞毒類藥物的脂質體，多西他賽的脂質體也沒有在國內獲批。
方向1 口腔黏膜給藥
口腔黏膜是重要的給藥途徑之一，它適用於全身和區域性給藥。口腔中有較大的黏膜表面區域，可用於吸收各種藥物。口腔黏膜給藥使藥物通過頸內靜脈直接進入全身迴圈，避免胃腸道中的酸水解及肝臟首過效應，具有生物利用度高、患者依從性良好的優點。
口腔黏膜給藥的主要特點是利用生物粘附現象，即生物膜表面與天然或合成聚合物之間的介面分子粘合力現象，延長製劑在口腔生物黏膜表面上的停留時間，以獲得更高、更穩定的藥物吸收。
根據給藥部位，可分為舌下給藥系統、頰黏膜給藥系統和牙齦黏膜給藥系統。口腔黏膜給藥常見的劑型有片劑、膜劑、貼劑、凝膠和軟膏。
考慮到口腔黏膜給藥的特殊性，口腔黏膜給藥選擇的藥物應具有以下“九大特性”：1）藥物的相對分子質量不能太大；2）藥物單次給藥劑量要小；3）藥物生物半衰期要相對較短；4）若藥物的首過效應明顯，通過口腔黏膜給藥可避免首過效應；或藥物需要起效速度快；5）老年或兒童藥，需要良好的給藥便利性；6）藥物不會對黏膜有刺激性反應，不會引發過敏，牙齒不會變色或受侵蝕；7）不適用於味極苦的藥物；8）只有通過被動擴散吸收的藥物才能通過口腔途徑給藥；9）在口腔環境（pH為6.6~7.4）下不穩定的藥物不適合，如水敏感藥物，唾液的連續分泌（0.5~2L/d）和患者吞嚥唾液的行為，也限制了藥物濃度穩定度高的藥物。
方向2 新型注射劑
新型注射劑以脂質體注射劑、混懸注射劑、微乳注射劑、奈米粒注射劑、微球注射劑為主要熱門劑型創新的開發應用，其 開發目標主要是為了實現對藥物釋放的控制、減少注射次數、提高療效、降低不良反應。
其中，脂質體注射劑研究主要集中於長迴圈脂質體、奈米結構類脂質體、陽離子類脂質體等。長迴圈類脂質體主要採用聚乙二醇以及衍生物修飾於脂質體表面而製成。奈米結構脂質體是直徑在50~1000nm之間的脂質體，其粒徑尺寸的結構效應提高了脂質體的靶向性、生物親和性、結構穩定性，主要應用於腫瘤方面。陽離子脂質體能有效解決因陰離子聚集而導致的基因藥物不能與病變部位接觸的問題，可增強藥物的生物親和性，主要應用於基因藥物載體。
混懸注射劑是一種採用降低藥物溶解度的技術，將藥物以水難溶性混懸液的形式製備的注射劑。目前FDA已有4個上市的混懸注射劑，分別為月桂醯阿立哌唑、阿立哌唑、帕利哌酮和奧氮平。
微乳注射劑是由2種不相混溶的液體在表面活性劑和助表面活性劑的作用下自發形成的一種熱力學穩定、透明、各向同性、低黏度的膠體分散體系，目前FDA獲批的產品有丁酸氯維地平注射用乳劑和丙泊酚亞微乳注射劑。
奈米粒注射劑主要有磁性奈米粒、白蛋白奈米粒、殼聚糖載藥奈米粒3種。其中紫杉醇白蛋白已上市， 我國已有國產廠家仿製成功並已上市。
微球注射劑除了能提高基質中化合物的穩定性、掩蓋藥物不良氣味及口味以外，還可根據藥物臨床需求採用不同的材料，從而實現對藥物釋放速度和程度的調節，使藥物富集於靶組織或靶器官，提高治療效果，減少毒副反應的發生。 微球注射劑既可用於蛋白質、多肽等生物技術藥物（如奧曲肽和蘭瑞肽），也可應用於化藥（如利培酮和亮丙瑞林）。
方向3 緩控釋口服固體制劑
口服緩控釋固體制劑方面，國內主要還是以仿製心血管用藥為主。
筆者查詢FDA已上市的產品發現，超過50個產品包括原研在國內仍未獲批上市，主要方向則是複方藥品和神經精神領域藥品。FDA已上市、在國內仍未獲批上市的緩控釋口服固體制劑在國內申報的進展情況，詳見表2。
在歐美國家已上市的製劑創新專案中，諸如鐳射打孔的滲透泵控釋技術、含藥樹脂複合物緩釋技術、長效注射微球技術、納米制劑技術、乾粉吸入製劑技術等製劑技術，在國內許多產品還沒正式獲批。但是，已經有不少企業開始佈局。
不過，當多家企業集中於一些製劑創新方向時，會不會又發生重複建設的問題？只能拭目以待。
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