3D 列印藥片：解決了醫學上的一個大問題
編者按：大部分藥物的研發與製造流程，都是以成年人為基準的。在兒童以及青少年服用這些為成年人制造的藥物時，往往會產生很多麻煩。甚至兒童和青少年也會對服用藥物產生牴觸心理。該怎麼解決這一問題？近日，Quartz發表了一篇文章，介紹了將3D列印技術應用於醫藥領域的趨勢。文章作者為Holly Cave，原題為“3D-printed pills will provide the solution to one of medicine’s biggest issues”。
2017年3月，13歲的約瑟夫（Joseph）被診斷患有幼年性關節炎。 自那以後，他一直在利物浦的Alder Hey Children's Hospital接受治療。
“他病得非常非常嚴重，”約瑟夫的母親海倫（Helen）告訴我。“他需要類固醇，這是無法避免的，但是長期使用類固醇的副作用之一，就是你的身體會停止產生自己的皮質醇。”
實際上，他的腎上腺已經進入了休眠狀態。
為了補充失去的皮質醇，他需要服用一種參與新陳代謝和免疫系統的激素。
約瑟夫在2018年1月開始服用氫化可的鬆片（hydrocortisone tablets ），他要一直服用，直到他的腎上腺再次開始分泌皮質醇。
然而，氫化可的鬆是給兒童帶來問題的許多藥物之一。
在英國，它被製成10毫克或20毫克每片，10毫克的藥量，成年人通常每天服用兩到三片。
病人資訊小冊子中的指導說明指出，兒童應該“每天服用0.4至0.8毫克，分兩至三次服用”。
因此，把每片10毫克的藥片切成幾毫米大小的碎片是父母的責任。約瑟夫每天早上吃半片，中午吃一半，下午茶的時候吃四分之一片。
“我對服用這些藥片沒有意見，”現年15歲的約瑟夫說。“但不得不把它們切碎是很煩人的。”
“下午茶的時候，絕對是一件痛苦的事情，”海倫補充說。
“因為下午茶的時間並不是用來切東西的。他們確實給了我們一個小切割器，但將藥片切割成四分之一份大小真的很不容易，很容易切碎。劑量上經常不準確。”
“這可能是一個嚴重的問題，”Alder Hey的研究主管馬修·皮克（Matthew Peak）解釋說：“如果他們服用的藥片劑量不足，那麼他們下午就會在學校睡著。”
“這也可能會氧化。在分割藥片的過程中，活性藥物會產生不良反應。會出現各種各樣的問題。”
幾年前，皮克開始考慮是否有可能為像約瑟夫這樣的兒童和年輕人提供定製藥片。
這種藥片的大小適合他們，並且含有他們所需的確切劑量。 他現在相信這是可能的，答案可能在於3D列印中。
在去 Alder Hey 的路上，計程車司機告訴我，他11歲的女兒正在那裡接受糖尿病治療。他談到這個地方對他孩子的“卓越”的關懷時，臉上掛著燦爛的笑容。
這是一家以兒童為中心的醫院：整體設計靈感來自繪畫比賽的獲勝者，兒童參與了整個設計過程。
同樣，每個孩子都應該有機會參與臨床研究，這是一個核心信念。
在2017-2018年度，超過9000名兒童和年輕人蔘加了這裡的臨床研究。
九歲的奧利（Ollie）是參加研究的孩子之一。
“我想參與一項可以讓貧困兒童更容易服用藥片的研 究，”他說。“我不得不吞下三片藥片，然後告訴他們是否難以服用。”
在下一項研究中，他開始嘗試3D列印的藥片：“這很容易！所有的藥片都很容易吞嚥，如果我身體不好，我很樂意每天服 用。”
奧利的父親蒂姆（Tim）是Alder Hey的研究護士。
基於自己工作15年的經驗，他建議他的兒子參與進來。“我見過很多服用藥片或液體藥物非常有挑戰性的情況，”他告訴我。
他認為，讓孩子按照自己選擇的尺寸、形狀甚至口味列印藥物的概念將會是“美妙的”，並且會真正幫助孩子服用醫生給他們開的藥物。
通常情況下，孩子經常難以吞嚥藥片，或者討厭藥物的味道。
嬰兒和兒童的未來還有很長的路要走，他們需要味道好的藥物，這樣他們才不會拒絕服用。
他們需要舒適的治療，這樣他們才不會抗拒和害怕。
他們需要適合自己年齡的藥物，這樣醫生才能準確地給他們開出處方劑量，而不必把固體藥物切開或稀釋液體藥物。
在接下來的兩年裡，這個團隊的目標，是給有需要的兒童服用含有活性藥物的3D列印藥片。
這些藥丸將含有精確劑量的抗疾病活性藥物，其大小和形狀(甚至顏色或味道)由年輕患者選擇。
他們嘗試的第一種藥物將是氫化可的鬆片，就是約瑟夫的家人和其他許多人目前正在努力使用的那種藥物。
3D列印技術，已經被用來製作巧克力、人造珊瑚、服裝、汽車，甚至房屋等等。在工業領域，它的主要用途是快速製作原型，製造概念驗證模型和創造產品。
醫療應用包括個性化修復術、牙科植入物、塑料和金屬印刷的手託，以及精確的患者器官模型，以幫助外科醫生計劃複雜的手術。
但是3D列印也有望用於生產定製尺寸和劑量的藥片。
第一種，也是目前唯一一種的3D列印藥物是Spritam，由Aprecia製藥公司生產。
Spritam是用3D列印機制造的，這個印表機結合了一些現成的零件和Aprecia自己的技術。
2015年，Spritam獲得美國食品和藥物管理局批准，用於控制癲癇發作。
印表機會打印出薄薄的一層粉末狀藥物，水基液滴將這些層在微觀水平上粘合在一起。
與傳統的製造流程相比，它能夠擠壓出更多的活性成分。
傳統的製造流程，通過使用一種叫做壓片機的機器將製劑衝壓到模具中來壓縮藥物和其他成分。
儘管3D列印產品比較粗糙，但Spritam的好處在於，它的多孔層構造在舌頭上很快溶解。
這使得患者在癲癇發作期間更容易服用高劑量的1000毫克活性藥物(左乙拉西坦)。
並非所有藥物都適合這種輸送方式，但是3D列印藥物還有其他各種方法可以幫助患者。
倫敦大學的研究人員發現，藥物在體內的釋放速度，取決於藥丸的表面積和體積之比。
金字塔形狀的藥丸釋放藥物的速度比立方體或球體快。
他們在2014年成立了一家公司FabRx，計劃將在未來五到十年內將他們的“印刷品”商業化。
許多製藥公司也在探索3D列印的想法，儘管至少在相當一段時間內，這種技術似乎不太可能與傳統藥物製造方式競爭。
目前的技術允許葛蘭素史克（ GlaxoSmithKline ）每小時生產多達160萬片。
相比之下，Aprecia的3D印表機器，即使是為大規模生產而設計的， 每天也只能生產數以萬計的藥片 。
這並不是說3D列印不能繼續對製藥行業產生影響。一個主要的優點是可以重新分配生產過程，列印更接近病人的藥品。
通過生產過程去中心化，你可以在英國設計一款藥片，並將其傳送到加州列印。
如果有印表機器，藥物可以在戰爭和災難地區，或者偏遠的農村地區和低收入國家打印出來，而不必費勁千辛萬苦向困難地區運輸。
甚至宇航員也可能受益於3D藥物列印。
3D列印的“polypills”可以將多種藥物組合成固定劑量的製劑，這樣每種藥物都會有獨特的釋放曲線，一些藥物在攝入後釋放，另一些藥物溶解並進入患者血液需要更長時間。
對於那些需要定期服用各種藥物的人來說，比如老年人和因精神健康問題接受治療的人，這種方法可能會改變他們的生活。
3D列印還可以支援越來越普遍的個性化醫療趨勢，在這種趨勢下，基於基因組學的藥物將只適用於特定的患者群體。
在這種情況下，3D列印可能比傳統制造更有效。
因為印表機器可以放在藥房，所以醫生和藥劑師可以為那些受益最大的病人定製藥片，比如兒童。
“我們和孩子們一起做了很多可愛的活動......我們做了一些工作坊，他們還寫了關於藥物的詩歌。”
珍妮·普雷斯頓（Jenny Preston）是利物浦大學Senior Patient and Public Involvement負責人。她在Alder Hey的工作，包括管理兒童及其家庭參與臨床研究機構的研究。
她還負責協調英國青年諮詢小組的工作，這個小組允許8-19歲的兒童和年輕人就他們年齡的人的健康研究發表意見。
近年來，人們越來越重視病人和公眾參與藥物研究和設計的重要性。
“重點是，確保年輕人和家庭在我們設計的每一件事情上都有發言權，”她解釋道。“作為研究人員，我們真的很感興趣，比如，聽聽年輕人對適合年齡的配方有什麼看法。從一開始就正確看待年輕人的觀點是至關重要的。”
其中一個觀點來自羅賓（Robyn），他以前是Alder Hey的病人，現在仍然參與醫院的年輕人諮詢小組。
八年前，當她只有16歲的時候，被診斷出患有多囊卵巢綜合症。這是她第一次遭遇疾病，經歷了各種痛苦，以至於無法自理。
有時候，她的治療要在診所呆上整整天，打點滴。
當她最終被確診時，羅賓意識到沒有為她配製的針對年輕人的藥物。
“我已經連續服用藥物八年了，”她說。“當然，我更喜歡更小、味道更好的藥片。有時候讓你事後還想生病。”
“可以根據個人喜好生產藥物的想法真的很令人興奮，”她補充道。“這項技術讓孩子們能夠控制自己的狀況。許多疾病奪走了這種控制權，這對兒童和他們的家庭來說可能是可怕的。”
貝絲·吉布森（Beth Gibson）同意這種觀點。
她是一名博士生，與3D藥物專案合作，開發一種工具來評估兒童對藥物的接受程度。
她利用繪畫和討論等參與性技巧，來探索年輕人的觀點。
“一個孩子說她畫了一種五彩繽紛的藥，因為這讓她想起了日落。她說這就像每天醒來喝這種水果飲料一樣。”
即使這些孩子永遠不會得到他們夢想中的水果或巧克力藥，吉布森的工作表明，任何水平的投入，都有能力改變孩子對他們狀況的態度。
“他們沒有選擇藥物的權利，也沒有人問他們是否需要藥片、膠囊或液體，”她說。“他們說，即使是這麼簡單的事情，被問及他們更喜歡什麼藥，也會對他們有所影響。”
先前發表的研究已經表明，兒童、父母和成年患者更加重視並受益於積極參與他們的治療，例如參與瞭解、監控和報告藥物不良反應的正式過程。
其他研究發現，治療計劃中的共同決策，往往會讓患者對自己的病情有更好的瞭解，並改善情緒狀態。
普雷斯頓已經與諮詢小組一起舉辦了研討會，並向他們展示了3D印表機的執行情況。
儘管這臺機器看起來像一臺厚重的黑色微波爐，但它似乎有著自己的生命，在新出現的藥丸上投射出紫色的光芒。
她告訴我，他們都覺得這很神奇。
“我認為，他們覺得自己真的很重要，因為他們實際上為一些相當大的事情做出了貢獻，”她說。“他們可能無法瞭解全域性，但他們明白，自己是某種非常獨特事物的一部分。”
2015年至2018年間，Alder Hey 團隊與中央蘭開夏大學的藥劑師兼3D列印藥物專家穆罕默德·阿爾貝德·阿爾南（Mohamed Albed Alhnan）(他於2018年轉到倫敦國王學院)合作。
阿爾南和他的同事們將注意力集中在一種叫做熔融沉積成型(FDM)的3D列印技術上，並開發了一種系統，這種系統可以用化學化合物和藥物中的其他常見成分(如植物油和石蠟)替代FDM印表機中的原始細絲或“墨水”。
即使已經創造了合適的“墨水”來攜帶藥物，並且3D印表機也適用於這項任務。
對於每種藥物來說，還有更多不同的技術障礙。
FDM印表機的工作溫度大約在100攝氏度左右，這可能會影響熱穩定性較差的成分，或改變藥物的溶解度等特性。
“我們試圖建 立一個平臺來處理90%的病例，”阿爾南說。“當然，有時藥物的結構會被影響或不穩定，你要改變配方。”
Alder Hey團隊繼續與中央蘭開夏大學的科學家合作，但是在他們開始在有執照的藥品製造工廠列印藥品之前，他們必須對3D印表機進行一些改動。
“我們將不得不做一些艱苦的工作，來重新設計一些零件，”皮克說。“由改裝印表機生產的藥片將接受同樣的標準測試，以檢查產品的質量保證。我們預計這些藥片的特性將與傳統藥片相同或更好。”
有效的質量控制，對於推動3D列印藥丸更廣泛、更主流的應用至關重要，但目前還沒有明確的監管指導。
“例如，如果出了什麼差錯，那麼誰是真正的責任人？”阿爾南解釋道。“是印表機的製造商嗎？是“墨水”製造商嗎？軟體作者？這是一個未知的領域。”
可能還需要其他新技術，來支援3D列印藥品的引入。
芬蘭的研究人員正在研究一種叫做高光譜成像的方法，是否可以用來分析和認證印刷藥品。
這種技術可以立即捕捉電磁波譜中的輻射強度，從而對樣品的化學成分進行概述。
想象一下，如果病人能在家裡列印他們的治療藥物。
如果你可以用你的處方，購買化學“墨水”和相關的數字藥物構造圖呢？那麼誰會對這種藥物負責呢？
甚至有人擔心，3D印表機在技術上可以被程式設計，將諸如甲基苯丙胺和可卡因之類的藥物包裝成藥丸形式。
有人說，使用者最終可以列印自己的藥物，並嘗試混合配方，而不是通過經銷商購買。
然而，阿爾南認為，使用3D打印製造非法物質並沒有提供任何特別的好處。
“你仍然需要尋找‘墨水’的來源，這是一種純藥物，試圖稀釋它列印3D藥片是一種浪費，”他說。
雖然這在可能的範圍內，但在家列印自己的藥片仍是一個遙遠的未來。
皮克和阿爾南都把他們的目光放在了一個系統上，這個系統可以讓醫療專業人員靈活地為他們的病人制造藥物。
“我們的長期目標是生產一種預製品，類似醫藥墨水，並將控制藥片形狀和劑量的最後一步留給臨床醫生和藥店，”阿爾南說。“當然，要確保它的安全性和合法性，有很多監管障礙，但這是長期願景。”
事實上，監管要求意味著，Alder Hey首次使用3D列印氫化可的鬆片的臨床試驗在成人中進行。
皮克說:“我們將會看到我們的產品製造出活性藥物。”
“一旦我們做到了這一點，那麼我們就可以直接推斷出兒童的資料，這是一種可能性，或者我們來到這裡(臨床研究機構)進行兒童試驗。”
他們可能還要過幾年才能開始對孩子進行試驗，所以約瑟夫和他的家人是否從這項工作中受益，還有待觀察。
可以肯定的是，總會有新一代的兒童和年輕人迫切需要在易於服用的劑量定製的藥片。
現在看來，3D列印似乎可以提供一個解決方案。
“最終，”皮克說，“我想我們會在每個藥店都看到3D印表機。事情肯定會朝著這個方向發展，因為技術發展得很快。”
原文連結： https://qz.com/1554685/3d-printing-could-give-you-a-better-pill-to-swallow/
編譯組出品。編輯：郝鵬程