2019展望 | 生物醫藥：估值高企又坍塌，行業洗牌，所謂“創新”被挑戰
文 | yanyan
編輯 | 張雨忻
生物醫藥的2019年以三起大型併購開場 —— 1月3日，百時美施貴寶（BMS）以740億美元收購新基（Celgene）；1月7日，禮來（Eli Lilly）以約80億美元收購抗癌藥公司Loxo Oncology；1月8日，武田製藥（Takeda）宣佈完成對夏爾（Shire）的收購，價值約620億美元。
這在醫藥圈人的眼裡，並不稀奇 —— 長期佔據全球藥企首位的輝瑞（Pfizer）的發展史就是一部併購史，該公司18年間共完成了2400億美元的併購。
有人說，生物醫藥的併購時代來臨了，而中國的新藥行業才剛剛開始 —— 國務院辦公廳於1月17日釋出《國家組織藥品集中採購和使用試點方案》，正式宣告醫藥市場洗牌時刻的到來。而從2018年12月開始陸續揭曉的“4+7帶量採購”名單，導致醫藥股開始暴跌。雖然 中標企業市場份額的確獲得提升，但對於整個藥品產業鏈的中游企業來說，利潤受到嚴重壓縮。尤其有不少投入上千萬通過一致性評價的企業，其中標品種降價可能高達90%。
然而，據鯨準研究院《2018中國醫療健康產業大報告》出具的資料，2018年平均每家醫療健康類企業募資金額達到13.24億元，較2017年平均4.27億，漲幅高達210%。
不得不說，醫藥行業依然在風口之巔。只是這個時代性的機遇，也順應技術成熟度曲線（Hype Cycle）的發展軌跡，從估值泡沫期漸次降溫，慢慢迴歸理性。
新藥的收穫期至少要在3-5年之後，但科創板成為資本的另一種提前退出的可能。天境生物CFO朱杰倫告訴36氪，“國內散戶的參與度太高，對沒有盈利、或者沒有收入的生物藥來說，風險太大。不過，科創板對於引爆國內二級市場生物藥的熱情，有很多好處。” 長遠來看，科創板將成為創新藥企重要的融資來源。
在美國CFIUS(美國海外投資委員會）審查外國對美投資愈加嚴苛的影響下，新藥企業過去的商業模式——將國外的模式引入中國——行不通了。瑞伏醫療創投、前凱鵬華盈主管合夥人 黃瑞瑨 告訴36氪，“ 錢多，高估值的時代已經過去。對於創業公司來說，首先要做的不是融少量資金，提高估值。而是要保證資金充足，謀求發展。 ”
2019年，生物醫藥賽道的公司，到底需要具備哪些特質才能在寒潮中順利度過？投資人普遍看好/不看好哪些細分領域？“為他人做嫁衣”的CRO們是否也會經歷轉型？ 36氪採訪了數位新藥領域的從業者，包括天境生物CFO朱杰倫、前凱鵬華盈主管合夥人 黃瑞瑨 、藥明生物CEO陳智勝、摩根大通中國執行長黃國濱，他們給出了一些趨勢性判斷。
創新比資本更重要
新藥的發展，離不開“天時地利人和” —— 產業環境、政策方面的改善、生物技術的提升、人才的迴流和外部資本的推力，其中最後一點尤為重要。
在未被滿足的臨床需求領域中，腫瘤治療向來嚴重依賴外資藥企的新藥，而2016年爆發的新藥投融資數額也反過來證明了這一點 —— 國內資本對此的重視程度可見一斑。 中國醫藥，創新力大爆發 中提到，2016年起醫藥賽道的融資事件數達到頂峰，共有401個；而2017、2018年的資料也基本保持穩態。
但實際上，“創新”才是新藥研發的最關鍵因素。中國新藥的發展還基本處於起步階段，“創新不足”是廣受詬病的一點。即便口號“中國從製藥大國轉向製藥強國”喊的響亮，我國上市的“新”藥仍然集中在Me-too類別，即避開“專利”藥物的產權保護的新藥研究，以現有的藥物為先導物進行研究的藥物。
新藥研發全週期平均約13年，平均耗資13.95億美元，無論是時間週期和資金都不是一些小的創新藥企可以承受的。得利於國內的優勢——臨床研究的成本較低，國內藥明康德、泰格醫藥等醫藥研發合同外包服務機構（CRO）的發展業已成熟，整個新藥產業鏈的環節愈加完整。
CRO是指通過合同外包形式，向製藥企業提供藥物發現、路線工藝開發、臨床試驗等服務的企業。據鯨準研究院《2018中國醫療健康產業大報告》，2017年國內CRO市場達559億。近年來，研發回報率下降，研發風險上升，藥企更多選擇與CRO合作。
在創新角度，CRO所提供的服務從“技術轉移+定製生產”變為“合作研發+定製生產”，很多企業發現，通過深度參與客戶創新藥的研發過程，從創新藥研發早期即介入其中，同製藥企業的研發、採購、生產等整個供應鏈體系深度對接。
創新本身不僅僅是技術，更需要協同效應的創新，這不是一個人，或者企業能夠實現的。現在中國的製藥行業與西方國家比，差距依然存在，但由於協同方面的創新，中國的執行速度要比別人快。”
產業集中度提升，部分藥企被迫轉型
雖說整體向好，但“4+7帶量採購”引起的行業動盪不小。在《4+7城市藥品集中採購檔案》釋出後，眾說紛紜。對於中標企業來說，市場份額的確獲得提升，但對於整個藥品產業鏈的中游企業來說，利潤受到嚴重壓縮。
很多省份的招標都與全國最低價聯動，換句話說，這次招出來的價格，很多可能會全國性地跟標。這對行業的影響衝擊巨大，仿製藥為主業務的公司股價連日暴跌，不少跌幅超過了10%。
在招標層面上，醫藥產業集中度顯然會被提升—— 未來以新藥為核心的企業應該不會超過100家，仿製藥企的數量也會大幅度減少，缺乏技術能力的中小藥企可能遭到淘汰。
業界的討論圍繞“國家政策倒逼企業轉型”展開，但退一萬步，中國的生物製藥很可能真要從“假創新”邁入“真創新”時代了。過去，以仿製藥賺取利潤補貼新藥投入的公司，未來創新藥企可能專注於研發創新，以小市場高利潤的方式；而仿製藥企則可以專注生產，以薄利佔據大規模市場。
與此同時， 由於單一產品線的新藥企業抵禦風險的能力不夠強，仿製藥企又不得不轉型 —— 併購之風愈演愈烈。 邏輯也清晰明瞭：併購可以實現增強研發管線、投資在研或即將上市的重磅藥物、產品組合的互補和協同規模效應。小的創業型公司估值高居不下，後續資金支援的壓力太大，而併購無論從產業還是產品層面來說，可以聯合抵禦失敗的高風險。
“抱團取暖”成為未來趨勢之一。
估值體系重建，投資醫療健康賽道需更謹慎
資本熱捧，創新藥企的估值自然水漲船高。
自從港交所允許未盈利的生物醫藥企業赴港上市後，創新藥企的Pre-IPO投資再掀熱潮。只是，先後上市的歌禮制藥、百濟神州、華領醫藥均出現破發。以歌禮制藥為例，2018年8月1日，歌禮制藥在港交所掛牌上市，發行價為14港元，上市前三日股價一路下跌，累計跌幅達28%。
黃瑞瑨 告訴36氪，“目前二級市場的價格基本上和Pre-IPO的估值是一樣的，甚至還要低。從去年的第四季度開始到現在，中國的基金宣佈要融資美元的已經超過65個基金了，數字還一直在增加。這會導致國內高估值的創業公司難以為繼，基金也難以為繼，必將洗牌。”
創新藥企在對核心能力方面保持持續投入之外，更需要謹慎花錢，“活下去”可能是當下更重要的目標。
醫療健康行業具有抗週期性，投資機會依然不小。只是， 黃瑞瑨 向36氪分享了他不會多花時間關注的領域：1）不看基因測序。目前已有超過1500家公司，沒有什麼技術門檻。 2）腫瘤新藥研發領域要慎重。“ 尤其是那些做PD-1的公司。全球有2200多個臨床試驗，有6個已經獲批了。國內的公司做這個領域的話，我目前完全看不到市場在哪。目前二級市場對PD-1這些公司真的不看好。” 3）不看醫療器械。 “ 這個領域我個人非常不看好，招標的時間越來越長。如果是一些普通的醫療器械產品，過去能夠兩三年賣給其他公司，現在也很難了。”
科創板： 未盈利新藥企業的多元融資渠道
證監會此前公開表示，科創板旨在補齊資本市場服務科技創新的短板，是資本市場的增量改革。
新藥市場的研發主體正慢慢從仿製藥向創新藥轉變，國內生物藥市場潛力巨大。據EvaluatePharma資料顯示：2017年生物藥市場容量為2080億美元，佔全球藥物市場容量的25.2%，全球藥品市場銷售額前10名中有8種是生物藥。
隨著藥品註冊審評制度的優化，新藥註冊審批速度明顯加快。同產品的國內與國外首次上市時間差，從小分子時代的10-15年縮短至免疫療法時代的4年。 從產品上市獲批層面來看，目前只是少數創新藥獲批，大部分產品還處於一二期臨床試驗，上市獲批還需等待3-5年。
但科創板的出現，對於現階段未盈利生物醫藥企業有很大的影響 —— 一些生物醫藥企業沾上了科創板的概念，股價就出現了上漲、甚至漲停的情況。
雖然目前國內新藥的創新成分不大，大部分創新藥企還處於摸索階段。作為一個高淘汰率的行業，“大浪淘沙”的過程必將來臨。
以下為天境生物CFO朱杰倫、瑞伏醫療創投合夥人黃瑞瑨、藥明生物CEO陳智勝、摩根大通中國執行長黃國濱的觀點呈現。
天境生物CFO 朱杰倫
“創新”是橫貫過去整個一年的關鍵詞。包括香港的上市，大陸的科創板，新藥的審批等。雖然大家對創新的定義不太一樣：有的做Me too/Me better；有的做Global First in class…這都沒有問題，但就像“4+7帶量採購”對仿製藥企的重要影響一樣，大家開始意識到，不做創新是沒有出路的。
我個人不覺得有什麼寒冬感受。現在比半年之前，可能在一級市場上融資是難了一點，但跟2到3年前比，現在只是一個正常的狀態 —— 本來投資者就是需要對新藥公司做分類，目前只是迴歸正常的狀態：管線好的公司繼續在市場上融到錢，事情本來就應該是這樣的。
而且我認為，活不下去的公司應該也不是因為沒有錢活不下去，主要還是管線的產品，開發的路線等存在問題，當然還有可能你運氣不好。
“4+7帶量採購”對新藥公司的影響相對比較小。 從長遠來說，現在一線的以仿製藥為主的公司今後壓力只會越來越大（目前是11個城市，後期會拓展到更多城市）而且，招標的做法今後會更嚴厲，包括可能將來要以這個最低價為標準，藥企賣了一次以後就沒可能再提價了。這對於仿製藥企來說，真的是一個turning point。這麼來看，整個市場的利潤結構，定價走向將會有一個大的調整。
這本身不是一個太稀奇的事情，美國成熟的的仿製藥的價格一直都很穩定，而國內長期存在高價的仿製藥，與美國的相比，要貴不少。所以對於大的藥企，未來的路很清楚：如果沒有原研藥，沒有創新的話，在資本市場也好，整個招標過程對於市場來說，都會面臨很多壓力。
目前是迴歸經濟規律的過程。
對於創新藥企來說，價格壓力的確會越來越大，再加上醫保的剛性支付，今後的瓶頸會很高。但對於能解決重大的未被滿足的臨床需求的新藥來說，畢竟不可能像仿製藥那樣砍價，因為如果能做的企業只有一兩家的話，價格不可能劇烈波動。
而被大家關注的PD-1，則可能是最快被仿製藥化的市場，價格也會很快往下走。
所以對於新藥企業來說，未被滿足的治療領域，很大一部分就是為了抵抗嚴峻的治療壓力
國內大的藥企在美國不一定做併購，主要是做兩件事：
1）拿美國藥企產品的權利，然後在中國做臨床，拿china rights；
2）同時或單獨做一個股權投資，大概比例在15%-20%，並在對方董事會佔有一個席位。
後面這種的風險不大，主要就是一個財務投資，觀察對方臨床開發的做法等，可以邊賺錢邊學習。
美國外資投資委員會（CFIUS）的國家安全審查會對第二種型別的藥企產生影響，如果你有董事會席位的話，被關注的可能性就更高。那麼股權投資的比例勢必得降低，不能超過10%，而這塊的趨勢不會有太快的扭轉。
回顧2018年，比較有收穫的事情目前還沒有，批件也只是一步步往前走，但在市場不錯的時候，融了不少錢，得以在很短的時間內聚集起來很多能幹的人，以及我們的管線層面積累了7個臨床前的專案。
遺憾方面，從我的角度是，當初我們對於香港的市場有很大的信心，這一次生物藥的版塊上市的幾家情況不太好，市場因而冷的非常快，還是希望能儘快恢復信心，接納更多好的公司。而現在有了科創板，就是提供國內的融資渠道，國內散戶的參與太高，對沒有盈利、或者沒有收入的生物藥來說，風險太大。
科創板對於引爆國內2級市場生物藥的熱情，有很多好處。當然，也有很多技術上的約束，比如50萬以上的投資機構才能參與、定價和發行等也有創新。
不論一級市場還是二級市場，投資者會越來越挑剔。對好公司和一般的公司區別度越來越大。對好的公司，會加持加碼；潛力不大的，可能就完全不看。
而對於一批真正有創新能力的藥企來看，尤其是專注於大分子藥的研發的企業，將會形成“全產業鏈閉環式的生物製藥公司”，而不光光是“生物研發公司”，從Bio-tech( 生物技術）演變成為Bio-pharma（生物製藥)。
瑞伏創投、前凱鵬華盈主管合夥人黃瑞瑨
現在基本上處於逆風狀態。錢多，高估值的時代已經過去。
過去的商業模式，就是把國外的技術、尤其是產品引進中國，然後找人組建一個公司，做一些技術轉移。這類公司很快就能融完ABC輪，然後藉著香港最新的上市政策上市，然後退出。
整個週期前後也就4-5年。但這過去的玩法，已經行不通了 —— 二級市場環境整體下行，對於一級市場來說壓力非常大。具體來說就是，二級市場的價格，基本上和Pro-IPO的估值是一樣的，甚至還要低。如果二級市場估值下調，又是基金的主要退出渠道，隨即會導致一級市場上的估值下調，基金與創業公司的融資過程會更加艱難。
越來越多的基金開始融美元，就今年的第四季度開始到現在，中國的基金宣佈要融資美元的已經超過65個基金了，數字還一直在增加。
大概到最近一段時間，香港醫療版塊下調了大概14%左右，幅度非常大。而且，這個下調還沒有可以預見的底部。
現在這個階段，對於創業公司來說，首先要做的不是融少量資金，提高估值，而是要保證資金充足，謀求發展。
但整體來看，醫療健康夠大，在細分領域還有很多的投資機會。我要在開始之前，說一下哪些細分領域不能碰。1）基因測序不能碰。目前已經有超過1500家公司，沒有什麼技術門檻。2）腫瘤新藥研發領域要慎重。尤其是那些做PD-1的公司。全球有2200多個臨床試驗，有6個已經獲批了。國內的公司做這個的話，我看不到市場在哪。3）醫療器械不能碰。如果沒有大幅度的改變，我個人非常不看好，招標時間越來越長。如果是一些普通的醫療器械產品，過去能夠兩三年賣給其他公司，現在也很難了。
而我關注的點主要還是：1）新藥。中國老齡化趨勢愈發明顯。慢性病方面的有不錯的機會，比如說心血管、糖尿病、神經科方面，從研發的方面都有不錯的機會。2）製劑。中國在製劑方面，做得好的沒有幾家。但中國在化學方面做得又比較好。過去沒有太多人注重這個方面，有不錯的發展機會。
總的來說，2019年，資金會流向二級市場，尤其是美元基金。從這個角度來說，創業者要小心。理性對待估值。
藥明生物CEO陳智勝
醫療健康是一個永遠的朝陽行業，目前有很多疾病治療問題還未解決，包括癌症、自身免疫疾病、傳染病、罕見病等疾病等，甚至到現在為止還沒有藥物能夠很好地治療流感。我很看好往後10-20年醫藥行業發展，中國市場仍然存在大量未被滿足的醫療需求。
我們也做投資，但我們的關注點在於：1）公司有核心技術能幫助我們提高平臺能力；2）能夠幫助國內外市場解決未滿足的臨床需求。
中國目前缺的是創新靶點，但在靶點發現後的執行層面、轉化層面，中國公司開發效率很高。國內基礎研究和技術投入正在不斷提升，這將有助於新靶點的發現。我認為，5-10年後，中國的新藥研發水平有望趕超美國。
現在有大約10個“全球新”的新藥從我們平臺上誕生，這個“新”就是立足全球的創新，佔全球生物藥數量的3%-5%。
目前全球有12%的生物藥在藥明生物平臺上研發，我們確實能看到全球生物藥研發的趨勢：1）腫瘤藥研發是一個大趨勢，美國有很多小公司開始跟蹤老年痴呆症和傳染病領域，目前中國這方面的重視度有待提高；2）創新越來越多的來自於小公司，而小公司不需要自建實驗室，跟我們這樣的平臺合作將實現雙贏；3）未來生物藥企業可以把兩個藥甚至四個藥整合到一個分子中，這也是我們最看好的雙特異性抗體平臺。
我們的商業模式是致力於打造全球最好的生物製藥技術平臺和生產平臺。生物藥研發的投資風險較大，一個初創型公司建平臺的資源往往有限，時間成本較高，藥明生物打造的平臺則更多類似共享經濟的模式。
在不確定藥物是否會研發成功的情況下，企業建廠可能會浪費資源。一方面，建廠不確定需要多少產能，建太大可能會產能過剩，建太小產能可能不足。目前藥明生物平臺上有187個生物藥正在開發，我們可以把資源共享，有助於提高生物新藥研發成功率。
“4+7帶量採購”實際上對創新藥領域是好訊息，創新是行業發展大趨勢，國內企業如想從零探索創新生物藥開發領域，和藥明生物合作可能是最高效的模式。
摩根大通中國執行長 黃國濱
現在創新藥或生物製藥最好的市場，一個是美國，一個是中國，第三個潛在的可能是印度。但是從投資者角度，能夠把天時地利人和三個方面聚集在一起的，現在是中國。
一方面來看，從某種意義上中國也已經進入老齡社會，中國消費市場足夠龐大；另一方面，中國是一個資本充裕型的國家，長期來看，大家認為潛在的最大的金礦可能是醫療健康行業，那麼大家也願意長期投入。
我覺得唯一一個不受經濟週期影響的就是醫療行業，因為這是一個剛需 —— 生老病死是人的一個自然規律。我原先做過一個研究，人對於藥品的消費，45%以上是你進入60歲以後，而中國最有消費能力的一代正在開始邁入60歲。
從我的角度看，2018年最重要的一件事就是香港資本市場的改革，那是一個劃時代的事件。為創業者和投資者提供了一個很好的投資回報的舞臺，而且2018年在監管方面也有實質性的進展。
2019年，更多更好的醫療或者生物創業公司會進入資本市場，與此同時，我們也會看到傳統藥和生物藥這種融合的趨勢也會出現，相應的，一些有規模的跨境的併購也會陸續出現。
摩根大通是一個全球性的服務平臺，我們在做任何融資的時候，都是中國美國全球一體化操作。中美這個市場也有很大的變化，越來越多的跨國企業非常看好中國這個市場，也想加入到這個中國市場的競爭當中來。比如說強生，他們在做研發階段，如果看到一些小的公司發展到一定規模，有想法進行商業化運作，有了一定的收入的時候，他們就會開始做一些併購。在美國，這樣的公司很多，禮來也是願意做一些原創性的投資，幫助一些創業者做投資。
這其實是一個好事。中國的很多創業者習慣於從創業開始到最後上市，作為自己唯一的一個退出渠道。但在國外，尤其美國歐洲這邊的生物藥企，他們習慣於做到一定規模就賣給大的公司。當然了，未來的退出機制會越來越多的。