CAR-T產業分析：發展、市場環境、政策進度如何？
【編者按】免疫療法是當下腫瘤治療領域最具前景的發展方向之一。本報告擬從CAR-T療法技術基礎入手，分析CAR-T療法的侷限性及研發方向、行業發展情況、研發情況與如何選擇國內標的、投融資情況及行業總結。
本文發於火石創造，作者木子鵬；經億歐大健康編輯，供行業人士參考。
一、行業發展歷程
CAR-T技術發展、演變至今，已有數十年曆史。但從美國ClinicalTrials.gov網站登記的臨床研究專案數量來看，CAR-T療法真正迎來快速發展期是在2015年之後。從2015年到2017年，全球以及中國開展的CAR-T臨床研究專案數量均大幅增長。而CAR-T產業化程序，則直到2017年FDA批准兩款CAR-T產品上市，才逐漸加速。
當前，絕大多數公司的CAR-T產品都還未開展經註冊的藥物臨床試驗，CAR-T療法行業正處於技術匯入期，國內CAR-T產業化程序剛剛開始。
二、已上市CAR-T產品
2017年，FDA批准了兩個CAR-T產品上市，開創了CAR-T療法新紀元。
2017年8月31日，諾華的CAR-T療法Kymriah（Tisagenlecleucel，CTL019）經美國FDA批准上市，用於治療3-25歲的兒童和年輕成人急性淋巴細胞白血病（ALL）患者。Kymriah是全球首個獲批的CAR-T治療產品，揭開了惡性血液腫瘤免疫治療的新篇章，具有里程碑式的意義。2018年5月1日，Kymriah獲批第二個適應症，用於治療復發或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的成人患者（先前接受過兩次或以上的系統治療）。
2017年10月18日，Kite Pharma的CAR-T產品Yescarta （axicabtagene ciloleucel，KTE-C19）經美國FDA批准上市，用於治療成人復發或難治性大B細胞淋巴瘤。Yescarta是全球第二款獲批上市的CAR-T產品，同時也是第一個用於治療非霍奇金淋巴瘤的CAR-T產品。
由於Kymriah和Yescarta的受試者中有部分出現了嚴重的細胞因子釋放綜合症（CRS）以及神經毒性，因此兩個產品的藥品標籤中均帶有CRS和神經毒性的黑框警告。FDA為兩個產品設立了風險評估和減輕策略（REMS），用於提示和教育醫護人員細胞治療產品的副作用。兩家公司均已逐漸掌握對副反應做出早期識別，並及時給予抗體或類固醇藥物急救的應對策略，並要求所有使用產品的中心必須掌握REMS。同時，兩家公司也將通過繼續研究以找到應對副作用的更優方案。
資料來源：諾華官網、Kite Pharma官網、長城證券研究所
三、CAR-T行業市場空間
據市場調查資料顯示，截至2018年，全球CAR-T細胞治療市場估值已達一億六千七百萬美元。據Coherent Market Insights預測，在2018-2028年期間，全球CAR-T細胞治療市場價值將以高達46.1%的平均年複合增長率增長。 在未來一段時間內，北美仍將佔據全球CAR-T細胞治療50%以上的市場份額，歐洲市場居於次席。但隨著中國CAR-T相關政策的推進以及研發力度的增強，越來越多的企業湧入CAR-T行業市場，中國有望在未來短時間內彎道超車，佔據很大一部分全球市場份額。
資料來源: Coherent Market insights (2018)
根據Nature Reviews雜誌預測，2026年全球惡性血液腫瘤的市場規模將超過200億美元，其中CAR-T市場約11億美元。目前已獲批的兩個適應症（兒童及年輕成人急性淋巴細胞性白血病和瀰漫性大B細胞淋巴瘤），預計將被CAR-T療法佔據最主要的市場份額，分別達44%和46%，超過生物製劑和小分子藥物。在其他血液腫瘤領域，如慢性淋巴細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、套細胞瘤、多發性骨髓瘤，CAR-T也將佔據少量市場份額。
長城證券就CAR-T目前僅獲批的2個適應症保守測算了其在中國的市場空間。價格方面，保守預計國產CAR-T治療費用可降至50萬元人民幣，其治療兒童急性淋巴細胞白血病和漫性大B細胞淋巴瘤的潛在市場空間分別約為16億元和73億元。
當然，CAR-T的市場空間遠不止保守測算的數十億元人民幣，未來想象空間的拓展主要有以下3方面：
拓展適應症—其他血液腫瘤
除了目前已獲批的2個適應症，CAR-T治療其他血液腫瘤的臨床試驗也正在廣泛開展中，並有望於1-3年內陸續獲批，包括濾泡性淋巴瘤、原發縱隔大B細胞淋巴瘤、TFL-轉化型濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、多發性骨髓瘤等，市場空間可突破百億。
拓展適應症—實體瘤
雖然目前CAR-T在實體瘤治療方面進展緩慢，但未來隨著更多靶點的發現以及臨床試驗的開展，實體瘤有望成為CAR-T的主要治療領域。中國四種最常見腫瘤分別為肺癌、胃癌、肝癌和食管癌，四種癌症佔全國腫瘤發病率的57%，考慮到實體瘤較血液腫瘤有更高的發病率，CAR-T治療各種實體腫瘤的市場可達到血液瘤的5-10倍。
醫保支付
美國國家醫保機構Medicare於近日確定了2個CAR-T產品的門診報銷方案，特定患者自費比例降低80%，是CAR-T推廣的重大利好。在我國鼓勵藥品創新的戰略規劃下，臨床必須的治療性產品將享受優先審評審批等各種優惠政策，特別是醫保談判和醫保目錄動態調整機制，可有效的改善臨床用藥結構，推動我國藥品質量升級。未來CAR-T作為新上市的優秀治療用藥，大概率被納入醫保支付範圍，將惠及到更多的腫瘤患者，市場空間巨大。
四、CAR-T行業的國內政策環境
隨著CAR-T在國際上的快速發展，我國細胞免疫療法也大致經歷了寬鬆放開（第一階段）、“魏則西”事件後的短暫停滯（第二階段）以及現在的大浪淘沙、行業洗牌（第三階段）。行業有望向有序、規範、健康的方向穩步前進。
第一階段：全面放開、秩序混亂（2016年以前）
由於CAR-T療法的特殊性，2009年衛生部將免疫細胞治療技術納入可進入臨床研究和應用的第三類醫療技術管理。由於監管體制相對寬鬆，部分醫療機構科室在沒有經過衛計委批准的情況下，紛紛開展免疫細胞治療專案，各種形式的臨床試驗和臨床應用專案迅速增加。
第二階段：緊急叫停、舉步維艱（2016年）
2016年4月，“魏則西”事件經過媒體宣傳持續發酵，在社會上造成巨大影響，免疫細胞治療技術的濫用引起了監管部門高度重視。5月，衛計委召開關於規範醫療機構科室管理和醫療技術管理工作的電視電話會議，明確要求所有型別的免疫細胞治療技術停止應用於臨床治療，僅限於臨床研究。包括CAR-T在內的免疫細胞治療在國內進入停滯期。
第三階段：有序放開、步入正軌（2017年至今）
2017 年12 月，《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》釋出，提出了細胞治療產品從早期研發到生產、從藥學研究、非臨床研究，到臨床研究階段應遵循的一般原則和基本要求，初步規範了細胞治療產品的研究、開發與評價方法，未來仍將逐步完善、細化與修訂。指導原則框架和內容科學合理，符合細胞治療產品作為藥品研發的規律，這是行業的大洗牌，促使產業門檻和監管力度的提高，一方面讓缺乏核心技術、不符合水準的企業自行淘汰，另一方面鼓勵合格研發機構的細胞治療產品申報，進一步推動我國細胞治療藥品產業的發展和壯大。
資料來源：國家衛計委、CFDA
按照一般藥品審批流程，CAR-T療法需經過臨床試驗申報等系列流程，才可獲得上市機會。但目前CAR-T療法的監管、審批規則不乏靈活之處。一方面，企業可在正式開展臨床試驗前先與醫院合作，由醫院發起非註冊的早期臨床研究，這有利於企業前期判斷研發風險，避免盲目開展臨床試驗；另一方面，CAR-T治療臨床試驗分期設計更靈活，所涉及樣本量也較少，目前看來多在100例左右。
五、CAR-T產業鏈構成及特點
CAR-T療法產業鏈中，上游為流式細胞儀等裝置生產商和用於T細胞分選、轉染等步驟的試劑，以及細胞因子等原、輔料。中、下游分別為CAR-T療法的研發和產品生產。其中許多研發企業也選擇自行製備慢病毒載體，生產CAR-T細胞。
（一） 產業鏈——上、中、下游
1、關鍵裝置、試劑、原料多來自跨國企業，價格較高
CAR-T細胞製備涉及T細胞分離、啟用等步驟，需用到血細胞分離淘洗機等多種裝置、試劑及耗材。這些關鍵裝置及試劑供應商多來自跨國公司，如GE、德國美天旎、賽默飛世爾等。國內也有相應裝置、試劑生產商，其價格有些僅為進口產品的1/10，但在產品質量方面相對落後。因此國內研發企業大多選擇採購進口產品，這構成了CAR-T細胞生產過程中近一半成本。
如果把CAR-T治療視為一種產品，病毒載體則可視為關鍵原料，其製備過程及質量控制需要大量資金投入。目前全球僅有OxfordBioMedica等幾家企業，具有病毒載體制備的核心技術和穩定的規模化生產工藝，這意味著其價格也比較高。隨著CAR-T等基因療法技術的發展，病毒載體可能會出現供不應求的情況。
2、產業分化度不高，第三方外包服務商參與空間有限
國內CMO等第三方醫藥外包服務商，因最近幾年生物醫藥產業的發展而壯大。但在CAR-T療法領域，目前第三方外包服務商的參與空間有限。一般第三方外包服務商分三類，包括委託合同研究組織（CRO）、委託合同生產組織（CMO）、委託合同銷售組織（CSO），分別對應藥品的研發、生產和銷售服務。近年來，覆蓋藥品研發和生產服務的CDMO模式也逐漸興起。
目前國內CRO在CAR-T療法領域參與的服務內容包括安全性評價、臨床資料管理等，CMO/CDMO的作用還未充分體現。一方面，CAR-T療法是新生事物，國內缺乏具備相應服務能力的CMO/CDMO，包括質粒、病毒載體、CAR-T細胞製備等；另一方面，很多研發企業擔心核心技術、製備工藝洩露。
（二）產業鏈——銷售終端
應用門檻高於普通藥品，醫院、醫生需具備相應治療經驗
作為一種新興的細胞療法，CAR-T治療和普通抗腫瘤藥物一樣，最終都需經過醫院、醫生才會用於患者。但不同之處在於，CAR-T治療對醫院、醫生有更高的要求。相應地，其未來應用場景和模式也會與傳統藥物有所差別。
CAR-T治療過程涉及細胞提取、細胞回輸、監控不良反應等步驟。如果患者在醫院接受治療，而由企業將CAR-T細胞運輸到醫院，則對醫院環境、醫生能力具有相應要求，從而確保治療過程順利進行，及時處理患者可能出現的不良反應。
未來CAR-T療法在國內上市後，其落地模式可能有很多種。比如由企業與醫院合作，在醫院內部建立細胞治療中心，這些醫院很可能是企業在臨床試驗階段的合作醫院。或者企業自建細胞治療中心，臨床研究與臨床應用並舉，但這也需要具備相應治療經驗的醫院支援。