新醫藥 2019生物醫藥趨勢：靶向藥和抗體藥物投資坐穩頭把交椅，罕見病、基因治療值得關注
對於生物、醫藥產業而言，2018又是不平凡一年。動脈網資料庫顯示，2018年全球醫健領域一共發生了1410起交易，所涉金額388.01億美元。這其中，生物和醫藥產業是絕對的時代主流：交易事件309起、融資金額高達138.45億美元，它毫無懸念的遙遙領先於其他行業，再次坐穩醫療健康投融資的頭把交椅。
但另一面，2018年全球都在經歷一場資本寒冬，不少人也在推測2019年創業公司們將走得更加艱難。無論是資本還是企業，每一步都顯得尤為重要。對局勢做出正確判斷的人一定能夠在這個過程中走得更遠。
為此，動脈新醫藥（biobeat1）從《2014-2018新醫藥領域投融資資料報告 》中重新抽取並整理了2018年全球生物醫藥產業的投融資事件、中美兩國藥物審批情況。希望藉由資料來推測2019年生物醫藥的發展趨勢，為從業者們提供參考。
靶向和抗體藥物投資坐穩頭把交椅
從2014-2018年的投融資料看，抗體藥物\靶向藥物、基因檢測、免疫療法和專項疾病藥物是目前最受資本關注的細分領域。其中，抗體藥物\靶向藥物以60.64億美元的融資金額穩坐投融資熱榜的頭把交椅。
抗體藥物\靶向藥物的投融資事件一共有40起，平均每一筆融資都在億美金級，是高額融資的多發地。腫瘤創新藥研發在近年來被視為新一輪藥物研發的投資熱點，抗體藥物和靶向藥物則是這一類投資熱點中備受矚目的部分。
靶向藥物能夠作用於腫瘤生長的特定目標，能夠在對正常細胞傷害較小的情況下對腫瘤進行干預；抗體藥物同樣是利用靶向性、疾病的發展通路來干預疾病，具有更高的靶向性和藥效。
第一款靶向藥於1997年獲批，如今靶向藥和抗體藥物已經成為臨床腫瘤用藥的重要治療手段，他們或許能夠真正實現將這種惡性疾病轉化為慢病的目標。
不過，也正是由於這兩種藥物已經在臨床廣泛應用，大部分企業的發展已經進入中後期。競爭激烈、企業估值普遍偏高，大部分專注早期投資的機構或許不會再選擇入局；對於專注後期的投資機構而言，正是收割的季節。
針對專項疾病的投融資一共75起，是目前投融資事件最多的細分領域。這些疾病中，大部分跟腫瘤、心血管疾病、神經退行性疾病有關。在近幾年，心血管疾病和腫瘤藥物的研發一直都是投資熱點。相比之下，阿爾茲海默症的研究則更為前沿。
與糖尿病、心血管病類似，阿爾茲海默症的發病風險隨年齡增長而增加。隨著人口老齡化加劇，老年疾病造成的社會負擔越發突出。不同的是，糖尿病雖仍不可治癒，卻是有可控制藥物的。直到目前為止，阿爾茲海默症的發病機制尚不明確，亦沒有治療藥物可用。可以說，阿爾茨海默症隨著全球人口壽命的大幅延長，席捲地球上的每一個角落，是目前少數幾種人類仍措手無策的疾病之一。
2017年11月，比爾蓋茨就曾以個人名義出資1億美元用於阿爾茲海默症的治療研究。他將其中的5000萬美元用於注資風險投資基金Dementia Discovery Fund(痴呆症發現基金)，另外5000萬則將繼續投資阿爾茲海默症研究的初創企業。
在2018年獲得融資的企業中，有27家的業務與阿爾茲海默症相關，強生、禮來、藥明康德、輝瑞、ARCH Venture、紅杉、OrbiMed等一眾知名藥企和風頭機構砸下了近5億美元的投資。
漫長的市場空白帶來了兩面性，一面是患者焦急的等待，另一面則是空前機遇。近年阿爾茲海默症相關研究重大發現頻出，專注生命科學早期投資的風頭機構們已經開始出手，對專注前沿技術領域的機構而言，已經進入了籌謀規劃時期。
基因治療浪潮來襲，籌謀需搶佔先機
2017年10月，Spark公司Luxturna的上市讓整個基因治療領域的公司和資本都陷入了一場狂歡。第一款真正意義上的基因藥物終於登陸市場，於是乎，更多的資本和創業公司入場。
而在企業端，根據國際頂級智庫Jain PharmaBiotech的《2018全球基因治療研究報告》，全球有超過183家公司正在從事基因治療研究，數量是1995年的4倍多，並且有超過2000個臨床專案。
基因治療的臨床研究可以追溯到上世紀90年代，由於早期的技術限制和對疾病的認知不足，基因治療技術的發展一直不如人意。而隨著基因剪下、病毒載體等基礎技術的完善，人們對疾病、組織認知水平的提升，基因治療的安全性、有效性都開始走向成熟。
先是新銳公司Spark率先取得突破，後是張鋒、David Liu、以及J. Keith Joung三位基因編輯領域頂級科學家共同成立了基因治療研究公司Beam Therapeutics，再後來張鋒參與的另一家基因編輯公司Editas Medicine宣佈獲得批准進行Leber先天性黑蒙10型（LCA10）的臨床試驗。在經歷30年的挫折後，基因治療技術正在迅速發展，成為人類突破各種遺傳性和獲得性疾病的有力武器。遺傳學免疫系統疾病、血液病、神經退行性疾病等，也是目前生物和化學藥物研究難以突破的領域。
動脈網資料庫顯示，2018年全球共有17家基因治療企業獲得融資，資本在該領域投下了17億美元。
儘管大部分投融資事件都發生在海外，但我們也可以看到禮來亞洲、IDG等領先投資機構也在國內悄悄展開幾輪佈局。基因療法早已在海外掀起潮流，這股浪潮勢必也將快速席捲國內市場。
資本的支援為行業提供了推動前行的燃料，但政策和審批在其中的作用也不容忽視。當某一新興技術獲得了來自監管層面的認可，這個行業勢必會得到更多的人力和物力傾入，也會有更多的，政策審批對行業起著引導作用。因此，要預測未來的發展，監管部門每年的藥物審批情況也值得研究。
中國市場：審批加速、8款新藥獲批，中國創造未來可期
中國NMPA全年一共批准了8款新藥，分別是艾博衛泰、安羅替尼、硫培非格司亭、丹諾瑞韋、吡咯替尼、呋喹替尼、特瑞普利單抗和信迪利單抗。
自2015年7釋出《關於開展藥物臨床試驗資料自查核查工作的公告》以來，監管部門在藥物臨床試驗、申報上都提高了要求，堪成“史上最嚴”。在此之後，具有“硬核技術”的企業得以突出重圍，走進資本視野。2018年這些藥物的獲批，則被視為醞釀多年後首批成果的顯現。
除了藥物質量的提高，我們也可以看到監管部門在藥物審批速度上的提升。
從艾博衛泰（2016年7月承辦）的674天，到信迪利單抗（2018年4月承辦）的252天，我們可以看到監管部門在重大創新、社會需求迫切的藥物上的積極態度。這一系列的舉措都給了資本和企業更多的信心，繼續研發具有創新意義的國產好藥。
不僅僅新藥審批數量的提升，NMPA今年受理的IND數量也創下了近15年來的記錄。根據長江證券研究所的資料，2018年，國產IND數量達到224個，較2017年的131個同比增長71%。
圖片來自長江證券研究所
申報數量和效率的雙向提升，在加之整個流程中對資料質量的嚴格把控，必將在一定時間後迎來新藥數量的突破。2018年被視為中國創新藥崛起的元年，這一年獲批的藥物僅僅是一個開始，相信未來幾年會有更多具有臨床價值的藥品進入市場。
2019年有望上市的產品
2018年內提交上市申請的國產新藥數量有15個，預計2019年國產新藥獲批數量將進一步增多，新藥創制的成果將從2018年開始顯現。引用長江證券研究院的資料，預計2019年獲批的國產新藥大概率超過10個，其中抗腫瘤藥數量最多，有望達到7個。
美國市場34款孤兒藥獲批上市，罕見病藥物研發值得關注
縱觀全球市場，FDA在2018年一共批准了59款新藥，打破了20年來的最高記錄。這59款新藥中，有34款作為孤兒藥獲得批准。
2018年FDA首次批准了一種罕見遺傳學軟骨病、法布里病（罕見的嚴重性疾病，可導致多種不良症狀）、苯丙酮尿症（罕見病，患者無法分解含有蛋白質和甜味劑的食物，同時會導致大腦和神經損傷）的治療藥物。
出於市場考慮，製藥公司並不重視孤兒藥的開發。美國於1983年開始立法，並通過了世界上第一部《孤兒藥法案》(ODA)。該法案在市場獨佔權、臨床優先權上基於了孤兒藥研發企業保護，並通過免除申請費用、提供研究基金和快速審批通道的形式為孤兒藥研發企業提供便利。
除了美國，歐盟、日本、澳大利亞、新加坡等地區也相繼頒佈了孤兒藥法，這些法案的出現極大的推動了孤兒藥的研發和上市。
新藥研發受到研發難度、藥品專利期、仿製藥等多個因素的影響，而罕見病藥物的研發由於政策的保護競爭較少，業績往往也表現不俗。比如，新基藥業主要的銷售來源都基於其罕見病藥物Revlimid，其年銷售量高達81.87億美元（2017）。而同年，默沙東神藥PD-1銷量還不及其1/2，為38.09億美元。
在研發成本持續上升、審批要求日益嚴格的背景下，罕見病藥物研發開始成為藥企們的選擇。羅氏、新基藥業、BMS、諾華、艾伯維、強生等一眾巨頭藥企每年都有相當一部分研發費用用於罕見病藥物的研發。日本武田製藥在2018年以640億美金併購罕見病巨頭夏爾製藥，這次收購武田曾先後5次對夏爾提出報價函。無獨有偶，2019年BMS對新基藥業進行收購，其交易金額也高達740億美元。
隨著孤兒藥適應症的不斷增加，Eculizumab、Imatinib Mesylate（格列寧）、Revlimid等重磅炸彈藥物的出現也越來越多。EvaluatePharma曾預測，全球孤兒藥的銷售總額預計在2022年將達2090億美元，在處方藥市場（除去仿製藥）佔比21.4%；增速（2017到2022年的年複合增長率為 11.1%）將是整個處方藥市場的兩倍。
回過頭來看審批流程，美國《孤兒藥法案》規定：孤兒藥上市後，在7年內享有獨佔權，FDA不批准其他新藥上市(NDA)；FDA還將為孤兒藥的新藥申請提供快速審批通道；FDA可以協助公司完成孤兒藥的臨床試驗，並免除孤兒藥的新藥申請費用。
除了政策上的保護和支援，從歷年來FDA審批的孤兒藥數量來看，也可以看出其決心。
前文提到，FDA2018年總計批准了34款罕見病藥物，約佔批准新藥數量總體的57.63%；2017年批准的46款新藥中，也有18款為孤兒藥；即便在少於過去十年的年均批准數的年2016年，FDA批准的孤兒藥也有9款（2016年FDA批准新藥數量低於少於過去十年的年均批准數，共22款）。
不過，即便政策和產業都在加速，目前已經審批或正在審批的藥物對罕見病治療而言仍是杯水車薪。目前全球已知7000多種罕見病，僅5%有有效藥物；在國內，僅有1%有有效藥物。罕見病治療方興未艾，還有更多的解決方案有待尋找，亦又更廣闊的市場等待挖掘。
FDA首批藥物：治療偏頭痛和罕見癲癇
除了罕見病用藥認定之外，2018年FDA批准的幾款首批藥物同樣值得關注。Aimoving、Ajovy、Emgality等幾款藥物都在2018年獲批，它們都適用於成年患者預防偏頭痛。此外FDA還首次批准了兩種用於治療Dravt綜合症，分別是Doptelet和Mulpleta。Dravt綜合症是一種罕見、嚴重的癲癇病。這兩種藥物都屬於血小板生成素受體激動劑，主要批准用於治療Dravt綜合徵患者群體中的血小板減少症狀，是目前唯一可選的兩種藥物。
在2018年的首批藥物中，有一款藥物與其他藥物有著明顯區別。這款藥物就是來自Alnylam Pharmaceuticals的Onpattro，是目前獲批的唯一一款SiRNA的靶向療法。同年，Ionis的靶向RNA產品Tegsedi也獲批上市。這些創新療法的獲批意味著RNA療法的技術平臺正在走向成熟，從1998年首個反義核酸類藥物Fomivirsen上市至今，已有8款小核酸藥物獲批。
除了Alnylam 、Ionis、Quark等RNA療法新銳的產品都已經進入了中後期，楊森、安進、諾華、輝瑞等大型藥企也在通過戰略合作等方式進行佈局。據統計，目前正在進行的RNA療法中後期臨床試驗就超過30個，未來幾年會有更多的產品獲批。
如果把生物醫藥行業比作一艘帆船，技術則是這艘郵輪的發動機；資本是發動機前行必須的燃料；政策則是風與帆，為其前行指引方向。
即便是寒冬，面對好的技術資本也從不吝嗇。無論是中國還是美國，2018年監管部門都做出了很大的突破，真正能夠解決市場問題的技術和企業將在未來幾年迎來利好。
與美國市場不同的是，中國的生物醫藥產業沒有納斯達克這樣允許未盈利企業上市的資本市場，投資機構一直缺少退出渠道。而藥物的研發週期可能持續十年，創新企業在期間幾乎沒有盈利的可能。不過，情況正在出現轉機。
2018年，港交所宣佈向未盈利生物技術企業敞開懷抱；2019年初，科創板宣佈開始籌備。在政策、人才和資本環境改善之後，資本市場再掀波瀾。資本市場的變化將給企業和投資機構帶來什麼影響，歌禮、信達、華領之後，哪些生物醫藥企業將在國內上市？且看下回分解。
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