在資本紅利和市場容量的驅動下，國內企業紛紛佈局液體活檢
【編者按】液體活檢的發展可以說還是處於藍海階段，目前涉足液體活檢的公司大約有157家，從產業鏈佈局來看上游以及下游廠商還有足夠的發展空間。同時，受益於測序技術的發展，新一代技術極大的豐富了人們對癌症基因組學的認知。再加之近幾年液體活檢行業逐漸發展，人們對癌症的遺傳資訊也將越來越瞭解。
本文發於金氪，作者寬華集團投研團隊；經億歐大健康編輯，供行業人士參考。
2015年，液體活檢被《麻省理工大學科技評論》評選為年度十大突破技術，2017年仍熱度不減，入選世界經濟論壇“2017年度全球十大新興技術榜單”。這項技術使得一大批投資人和創業者趨之若鶩。
據Piper Jaffray預測，2026年廣義液體活檢全球市場總容量約326億美元，包括癌症領域286億美元、無創產前診斷（NIPT）20億美元、器官移植20億美元。在眾多應用場景中，液體活檢在癌症領域的應用佔據超過85%的市場份額，大約為150億美元， 因此狹義的液體活檢定義為針對腫瘤診斷與治療領域。
在資本紅利和市場容量的驅使下，國內越來越多的公司投身到液體活檢領域。例如：貝瑞基因、燃石醫學、泛生子、因合生物、世和基因等。在爭奪液體活檢巨大市場的競爭者中，也不乏眾多初創公司。例如，康立明生物專注於大腸癌糞便無創篩查，晉百慧生物通過檢測糞便中源自病灶處脫落細胞的miR-92a含量，反映結直腸癌病變情況，申瑞生物通過檢測尿液中脫落前列腺細胞DNA甲基化實現前列腺癌的無創檢測，愷爾生物通過人工智慧系統對唾液的RNA表達譜進行深度分析，易活生物通過EFIRM技術直接讀取唾液中的基因突變資訊。
本文共收集了157家開發液體活檢技術的國內公司，並將基於這些公司的多維度資訊進行統計分析。
一、成立時間特徵
液體活檢作為精準醫療的一項新技術，其公司成立時間的發展趨勢與基因檢測行業基本一致 。國內佈局液體活檢的公司數量在2010年之後隨著時間線一路增長，並在2015年出現峰值，近兩年下降趨勢明顯。2010年之前每年新成立的公司數量平均不到3家，大都為1-2家，2008年例外（達到9家，可能與Illumina於2007年推出二代測序平臺有關）。2010-2012年前後，隨著基因檢測技術的發展，又有一批公司相繼成立。
2014年開始，國內基因行業創業潮爆發，2015年液體活檢被《麻省理工大學科技評論》納入“2015年度十大突破技術”，同年美國和中國啟動了精準醫療計劃。這樣的背景下，更多涉及液體活檢的公司成立，僅2014到2016年就有71家新公司成立。然而，無論是早期設立的，還是2015年左右成立的公司，多數是在2015年左右才開始涉足液體活檢業務，將其作為主營業務的公司佔比為22.07%。近兩年新成立的公司數量明顯減少，這些公司成立之初大都將液體活檢作為核心業務，如求臻醫學、愷爾生物、奧明基因、中鑫基因、天爍生物、思勤醫療等。
二、地域分佈特徵
從地域分佈情況看，液體活檢作為新興的生物技術，涉足的國內企業幾乎都分佈在沿海或近海城市。其中北上廣地區分佈最多，北京市36家、上海市40家、廣東省31家。其次是江浙地區，其中江蘇省19家，浙江省16家。湖北省和四川省也有較少分佈，分別為3家和2家。
值得注意的是，上述開展液體活檢業務的公司所處地區，大都設有專門的生物醫藥產業基地，生物醫藥產業被當地政府視為重點發展的戰略性新興產業，給予企業許多政策優惠和資金補助支援。
三、業務方向特徵
目前，國內涉足液體活檢的公司主要有三種類型：
（1）基因檢測公司（數量為101家，佔比為64.33%），這些公司在開展基因檢測的基礎上紛紛佈局液體活檢業務，既包括成立較早、相對“老牌”的公司，如華大基因、迪安診斷、達安基因等，也包括成立相對較晚、將液體活檢作為部分業務的公司，如諾禾致源、貝瑞基因、安諾優達、思路迪、泛生子等；
（2）當前將液體活檢作為核心業務的公司（數量為38家，佔比為24.20%），如鵾遠基因、基準醫療、萊盟君泰、海普洛斯、求臻醫學、世和基因、為真集團、吉因加、慧渡醫療、格諾思博等；
（3）其他類公司（數量為18家，佔比為11.46%），這類公司的主營業務並非是基因檢測或液體活檢，但是也通過各種形式開展液體活檢業務，如藥明康德、麗珠集團和貝達藥業等。
在臨床應用方面，絕大多數公司聚焦於腫瘤領域（佔比為97.42%），提供腫瘤早篩、個性化用藥指導或免疫治療伴隨診斷等服務。 此外，也有少數公司開展無創產前篩查服務（佔比為14.19%，其中佔比11.61%的公司開展雙重業務）。
在檢測物件方面，大多數公司以血液為樣本來源，主要提供ctDNA檢測服務（數量為124家，佔比為73.37%），部分公司提供CTC檢測服務（數量為36家，佔比為21.30%），極少數公司開展外泌體檢測業務（數量為9家，佔比為5.33%），其中有些公司提供兩種監測物件。此外，也有少數公司將糞便、尿液或唾液作為樣本來源，如康立明生物專注於大腸癌糞便無創篩查，晉百慧生物通過檢測糞便中源自病灶處脫落細胞的miR-92a含量，反映結直腸癌病變情況，申瑞生物通過檢測尿液中脫落前列腺細胞DNA甲基化實現前列腺癌的無創檢測，愷爾生物通過人工智慧系統對唾液的RNA表達譜進行深度分析，易活生物通過EFIRM技術直接讀取唾液中的基因突變資訊。
四、產業鏈分佈特徵
液體活檢全產業鏈包括上游的儀器、試劑盒和耗材供應商，中游的液體活檢檢測服務商以及下游的大資料與分析公司。
上游的儀器供應商有24家，佔比15.29%，這些公司主要提供核酸提取處理儀、測序儀、數字PCR相關儀器以及CTC檢測相關儀器等。大多數儀器供應商在供應儀器的同時也提供相應的配套試劑耗材和相關的試劑盒產品，並開展中游的液體活檢檢測服務。試劑盒供應商主要提供核酸提取試劑盒，基因或CTC檢測相關的試劑盒產品。耗材供應商主要提供晶片、cfDNA儲存管等耗材。
中游環節即檢測服務環節，這是直接面向市場即服務於醫院、科研機構和患者個人的一環。渠道、技術、樣本積累缺一不可。中游環節佈局企業最多，一共142家，佔比90.45%。但這些企業的模式不盡相同，或憑藉技術嶄露頭角，或通過渠道佔有市場，或積累樣本厚積薄發。
大多數初創公司首先憑藉獨具優勢的技術吸引資本的青睞，然後與多家醫院合作積累樣本並開拓營銷渠道，如鵾遠基因、萊盟君泰、基準醫療等。有些公司通過渠道資源佔領市場，如典型的渠道公司諾輝健康通過與眾安保險、泰康人壽、愛康國賓、協和醫院、浙江腫瘤醫院、丁香園等機構建立合作，建立起了覆蓋保險、體檢、醫院、移動醫療甚至社群中心的多維度渠道。
另外，像達安基因、優訊醫學通過醫院渠道獲取資源，迪安診斷依託實驗室網點也在全國各地建立了營銷渠道。還有一些公司在積累樣本上不遺餘力，如華大基因在2014年啟動了“十萬人腫瘤科研計劃”和“萬人腫瘤‘基線’研究計劃”，海普洛斯在2015年與深圳人民醫院發起了萬人基因組計劃。
下游環節是指對大資料的分析處理以及解讀。不管是CTC檢測還是ctDNA檢測，都需要對癌症基因組學資料的深度認知為資料解讀提供支援。受益於測序技術的發展，新一代技術極大的豐富了人們對癌症基因組學的認知。再加之近幾年液體活檢行業逐漸發展，人們對癌症的遺傳資訊也越來越瞭解。但實現更為精準的解讀，不僅需要聯合測序技術與組學研究，同時還依賴於測序樣本的積累以及對資料深度挖掘的雲端計算平臺。
中游環節的部分企業在提供檢測服務的同時，也會涉及到樣本的積累和通過AI機器學習對大資料的分析解讀。此外還有一些企業，它們由下游環節出發切入液體活檢行業，致力於發展雲端計算平臺，提供大資料分析處理及解讀的服務。
藥明康德成立子公司藥明明碼，該公司的AI工具集能夠高效分析大量的基因組和臨床資料，從中獲取臨床和研究方面的洞察見解。其明資訊作為中國基因雲端計算的龍頭企業，建立了智慧化、安全穩定、富互動體驗的生物醫學大資料平臺GCBI。
烈冰科技作為一家專注於生命大資料檢測及資料分析的高科技公司，其推出了一套集高效能運算、資料管理和生物大資料深度挖掘於一體的整合分析平臺——NovelBrain®雲端計算平臺。
總體來看，目前國內液體活檢企業絕大多數集中在中游的檢測服務環節，同質化競爭激烈。上游環節儀器製備技術壁壘高，佈局企業較少，大多數中游環節的公司通過購買跨國廠家的儀器裝置來提供服務。此外，少數企業從產業鏈下游出發切入液體活檢產業，提供大資料分析解讀服務。
這表明液體活檢產業整體尚處於初期發展階段，供需鏈尚未完全建立，未來發展潛力巨大。另外，產業鏈佈局並不合理，中游企業過於集中，但有向產業鏈上游或下游延伸的趨勢，未來這一趨勢有望加速。
五、已獲CFDA獲批的國內液體活檢產品
液體活檢歸屬於體外診斷產品，其商業化路徑有IVD（體外診斷）和LDT兩種模式。國內液體活檢公司目前大都採用LDT的商業模式，通過自建實驗室服務於醫院、科研機構和患者個人，但同時也積極佈局IVD模式。IVD模式需要拿到國家藥監局NMPA（CFDA）的報證獲得上市許可，目前僅有少數公司的產品通過了註冊審批。
國內檢測ctDNA的已獲批產品主要針對肺癌和腸癌兩種適應症。早在2014年博爾誠便取得了德國液體活檢巨頭Epigenomics公司基於血液的結直腸癌早篩產品Epi proColon（國械注進20143405186）的中國獨家代理權。隨後，博爾誠公司在該產品基礎上成功開發了中國本土首個自主生產的Septin9基因甲基化檢測試劑盒，並於2015年8月通過CFDA稽核，正式獲得中國醫療器械產品註冊證（國械注準20153401481）。目前，這兩款試劑盒統一由博爾誠公司在中國運營。前者聚焦在腫瘤的療效監測和復發監控領域，後者主要應用於早期結直腸癌的人群篩查。2018年1月19日，艾德生物研發的人類EGFR基因突變檢測試劑盒（國械注準20183400014），通過CFDA創新醫療器械特別審批通道批准上市，用於臨床檢測晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者血液ctDNA中EGFR基因突變狀態，同時篩選適合接受一至三代EGFR靶向藥物治療的患者。該產品是我國首個以伴隨診斷試劑標準獲批上市的ctDNA檢測試劑盒，將開啟腫瘤液體活檢的新里程。
此外，在血液DNA提取純化方面，綠葉製藥旗下的Vela以及毅新博創公司的相關產品也獲得認證。
除了ctDNA，也有多款與CTC檢測有關的國內產品獲批上市。在2012年和2014年CFDA先後批准了武漢友芝友醫療的迴圈腫瘤細胞快速染色液（鄂漢食藥監械(準)字2012第1400128號）和北京萊爾生物的人外周血白細胞去除試劑盒（蘇械注準20142400356）兩個CTC相關產品，分別屬於一類和二類醫療器械。前者主要採用生化手段對CTC進行染色分析，後者則通過CD45等標記去除人外周血中的白細胞，以便對CTC進行分離鑑定。
2016年1月，格諾思博公司的葉酸受體陽性CTC檢測試劑盒獲批上市。該試劑盒是全球首個肺癌CTC檢測試劑盒，通過配合胸部CT，可大大提高早期肺癌的檢測率，假陽性率下降到5%左右。其臨床適用人群包括需要明確診斷的肺部小結節或者團塊影患者、需要確認化療/靶向治療療效的NSCLC患者、需要評估術後疾病狀態及需要監測是否復發的NSCLC患者。
緊接著在2016年2月，武漢友芝友醫療的CTC捕獲儀CTCBIOPSY獲批二類醫療器械。該儀器採納第一代CTC捕獲技術——ISET過濾膜法（第一代捕獲技術還包括Cell Search等平臺，現已停產），通過使用創新工藝的高分子材料微孔濾膜過濾裝置，結合先進的機械、電子、流控等技術能快速將外周血中的CTC從正常血液細胞中分離及富集，並進行染色鑑定。根據公司官網披露的資訊，該儀器已用於食管癌、胃癌、結直腸癌和鼻咽癌的檢測。
同年，CFDA還批准了納奧生物的Nextctc迴圈腫瘤活細胞捕獲裝置（蘇錫械備20160196號）。該裝置採用第三代CTC捕獲技術——非抗體依賴的捕獲技術，結合奈米技術和微流控技術首次實現了對迴圈腫瘤活細胞的高效、無損捕獲，以及單細胞水平的分子診斷以及單細胞測序（第二代捕獲技術也結合奈米磁珠及微流控技術，但為抗體依賴）。報道顯示該儀器CTC陽性符合率超過95%，白細胞出除率>99%。
睿思生命基於微流控生物晶片核心技術，開發出Cellab ThomasI迴圈腫瘤細胞前處理工作站（粵深械備20170346）和Celligo ST10迴圈腫瘤細胞分離富集試劑盒（粵深械備20170349）。該產品整合度高，無需紅細胞裂解等前處理過程，可一步完成CTC的高效、無損分離和富集，富集效率可達95%以上，白細胞去除率高達99.9%，紅細胞去除率接近100%。
2018年2月9日，CFDA正式稽核通過美晶醫療自主研發的新一代CellRich自動化迴圈腫瘤細胞捕獲裝置。據悉，該裝置是目前國內唯一通過國家認證的基於免疫磁篩選微流控晶片專利技術的自動化雙模式迴圈腫瘤細胞篩選裝置。其領先雙模式正負向兩種核心篩選技術整合，使得平臺具有多功能性，能夠對大部分實體腫瘤CTC進行精準檢測。
以上CTC檢測相關產品均在體外捕獲CTC，2013年河北德路通生物收購德國GILUPI公司，將其體內捕獲CTC的核心產品CellCollector引入國內（該產品在2012年底已在歐盟上市），並於2017年獲得三類醫療器械許可（國械注進20173415167）。CellCollector採用具有特異性結合CTC抗體的塗層技術，通過留置針進入病人任意外圍血管，對CTC進行體內捕獲。2010年至2013的檢測結果顯示，CellCollector的檢出率為71%。
小結
目前涉足液體活檢的公司大約有157家，無論是早期還是近幾年成立的，大都是在2015年左右才開始佈局液體活檢業務。這些公司中多數是在基因檢測的基礎上發展而來，而初創公司多以液體活檢為核心業務。從產業鏈佈局來看，絕大多數公司集中在中游的檢測服務環節，多為ctDNA公司，少數為CTC公司，極少數為外泌體公司，其中部分公司有向下遊環節延伸的趨勢。上游環節儀器供應商較少，多數公司同時提供液體活檢檢測服務，而且部分公司的產品已獲得CFDA批准上市。此外，還有少數公司從下游環節出發切入液體活檢行業，提供大資料分析解讀服務。