從Biotech到Pharma，中國創新藥企業的三大挑戰
【編者按】毋庸置疑的是，未來會有更多的跨國藥企參與採購採購，並積極爭取進入醫保，通過降價換取市場份額。對於國內具有與跨國藥企類似機理/療效的品種，在“帶金銷售”漸行漸遠的時代，又該採取什麼樣的銷售策略呢？
本文發於醫藥魔方，作者玉見；經億歐大健康編輯，供行業人士參考。
關於Pharma和Biotech的區別，筆者曾一度感到困惑。直到有人指出，最本質的一點區別是Pharma的研發由市場（臨床需求）主導，Biotech的研發由科學驅動，不過在採訪一些創新藥企業（也是大家俗稱的Biotech）的時候，絕大部分創始人都會提到自己公司的產品立項和開發策略很大程度上是從臨床需求出發的。
這個結果一方面可能與我國基礎研究薄弱導致的源頭創新不足有關，另一方面則可能是因為“以科學為驅動”的風險挑戰更大，國內的創業公司及投資者暫時還無法承受超高風險的專案。
提到願景時，90%的企業不滿足於做一家Biotech，而是致力於朝“研產銷”一體化的Pharma方向佈局。這意味著，一家企業如果想要取得長期的成功，既需找對合適的研發方向，又要具備強大的資金、人才和同業合作能力。
從Biotech到Pharma，顯然面臨一系列挑戰。比方說，研發過程中源頭創新較少以及研發投入資金有限；生產過程中質量控制和產能合理預估；銷售過程中由於產品同質化面臨的一系列挑戰等等。
“研”的挑戰
從創新程度來看，我國之前批准的創新藥分罕有源頭上創新的first in class新藥，大多是me-too、me-better類的跟隨式創新藥，甚至有的還成了me worse。阿帕替尼、埃克替尼等也是基於海外已上市創新藥進行的化學結構改造而來。
中國藥企研發投入的絕對額大約僅為跨國巨頭的1/10。即便是早期以研發驅動而現在致力於成為大藥廠的百濟神州，2018年研發投入6.79億美元，仍然還夠不到第一名強生的零頭。 從比例上看，國內研發投入排在前十的藥企，其研發投入佔營收的比例平均在10%上下，亦是低於發達國家20%左右的研發投入比例。
另外一個問題是，創新藥企業當前如雨後春筍般出現，但普遍對專利保護意識不強，不過已經有所改觀。畢竟在1984年之前《專利法》尚未形成，當時的國內醫藥製造水平較低，創新主要體現在合成之前國內沒法生產的化學制劑。《專利法》出臺後，多數企業藥品開發模式以改工藝為主，專利申請也集中在工藝保護一塊，但對分子機制以及一些平臺技術的保護能力相對較弱。
以當前比較熱門的生物藥開發為例，一位從事專利分析的人員告訴記者，國內生物藥企業在氨基酸序列開發、空間架構方面的智慧財產權認知是遠弱於國外藥企的。即便是很多生物藥企業申請了國內的專利，但倘若想走出國門，他們申請國際性專利依然存在一定挑戰。
再者我國創新藥企業臨床設計能力有限，一位KOL曾經在某大會上直言不諱，以目前藥企短兵相接的PD-1/L1為例，臨床設計多數是在照搬照抄國外藥物的設計方案，臨床設計方案沒有亮點。事實上，PD-1/L1藥物並非萬能，存在原發和獲得性耐藥，如何與化放療、其他免疫檢查點抑制劑、大分子單抗及溶瘤病毒合理有效聯用值得探索。
一位KOL向記者坦言， 患者已經不是過去的患者，當手機微信已經普及時，患者們早已抱團建立專業的微信群探討治療手段和藥物特徵，臨床醫生“主導”的入組時代話語權逐漸降低，部分患者可能比藥企開發人員更懂它們的藥物。
最後一個是心態。目前國內創新藥企業普遍比較急躁，尤其是融資成本、運營成本日趨飈高的情況下，沒有手握類似“十億美元分子”的核心技術而大規模持續燒錢的經營模式也讓投資者頗為焦灼。
此前由於國內藥企在市場準入、中國本土經驗、上市速度方面優勢明顯，跨國藥企進入中國的模式以專利許可和合作的方式為主，在這個過程中會給一些國內藥企帶來了“融錢買魚”的機會。
但是隨著政策的變化，曾經的優勢也有可能成為“掣肘”。對於一部分創新藥企業而言，假如是遇到與跨國藥企直接申報的“撞車”品種，當CDE有條件認可了境外臨床試驗資料時，這也意味著國外藥企能夠以更快的速度進入中國。
“產”的挑戰
“我不去評論價格戰，每個公司有自己的策略，還是那句話，產能肯定是大問題。因為你要再擴產，罐子需要重新申報，生物製劑它的發酵罐只要尺寸變了，就必須要申報，要和原來臨床試驗的進行對比，這其中包括了很多的比對，而註冊又是一個過程。”這是吳曉濱在多個場合對PD-1/L1競爭態勢的觀點。
產能究竟是不是問題，亦是公說公有理婆說婆有理。也有不少人反駁道，中國人最擅長的就是解決生產方面的問題。江蘇康寧傑瑞董事長徐霆博士最近坦言，現在抗體篩選和生產已經不是瓶頸，這也導致任何一個靶點都有非常多後選物出來，將來更重要的就是怎麼把抗體做出差異化。
產能的背後，更應該受關注的或許是質量。就像化學仿製藥的“一致性評價”一樣，其全稱是叫“質量和療效的一致性評價”。質量在前，質量不合格，談療效儼然沒有意義。
還是以PD-1為例。作為國內首家上市PD-1的企業掌門人，君實CEO李寧在一個小型閉門會議中表示，PD-1的趨勢是越來越多適應症會獲批，競爭也會越來越激烈。他對FDA歡迎中國PD-1赴美上市持謹慎態度。在他看來，國產PD-1除了臨床資料，還包括生產基地核查、質量控制等一系列問題能否達到FDA的審查要求，還有待觀察。
復巨集漢霖上市了首個按照生物類似藥標準的生物類似藥。在CEO劉世高看來，這麼多年來，中國申報和上市的生物類似藥寥寥無幾，主要是從小試到中試到生產都很艱難，所有指標必須在原研規定範圍內，在保證質量同時成本還必須比原研低，否則生產出來也沒有意義。
“銷”的挑戰
4+7並不是政府第一次貫徹藥品降價的舉措，但卻是史上最有震懾力的一次，這或與新醫保局給外界傳遞的強勢形象有一定關聯。有媒體指出，自1996年至今，政府一共主導了30餘次藥品降價。
事實上不僅在中國，全世界的政府都有個共同目標，即用最少的錢辦最多（大）的事情，醫保控費自然成為了途徑之一。即便跨國藥企業在中國沒遇上4+7帶量採購，除非是個別療效極為顯著或者是獨家品種有著足夠的議價權利，多數品種在其他市場同樣會面臨價格挑戰。
以安進的PCSK9單抗Repatha（evolocumab)為例，其在上市後的一年半內價格降低了大約60%，安進聲稱是為了擴大Repatha在低收入人群中的可及性，而來自競品的壓力以及搶佔市場份額是其沒有明說的原因。
君實生物的高管似乎看得很開，當業內紛紛質疑其定價邏輯時，其對外釋放的訊息也頗具有大局和遠見意識。一位高管甚至對外表示，倘若PD-1的年使用費用降到3萬，換來的是每年可以獲得600億的增量市場，醫保也可以負擔，何樂不為呢？
不過大家普遍一致的看法是，在存量市場的價格戰是“零和”博弈； 只有像跨國巨頭們經常強強聯手建立更緊密合作關係，去探索更大的增量市場，才能成就彼此而不是贏得遍體鱗傷。
修美樂全球銷售接近200億美元，有同行透露該藥物2018年在中國的銷售額不足1億元，最主要的原因是價格太貴患者用不起。好訊息是，寫這篇文章時，該品種正好在部分地區提出了主動降價60%的申請。
不僅僅是修美樂，已經有多個跨國藥企主動降價。有業內人士告訴記者，背後的動機也很明顯，一是為了應對4+7集採競品降價導致現有市場的流失；二是為了獲得進入（保留）在即將調整的醫保目錄中的許可權。
毋庸置疑的是，未來會有更多的跨國藥企參與採購採購，並積極爭取進入醫保，通過降價換取市場份額。對於國內具有與跨國藥企類似機理/療效的品種，在“帶金銷售”漸行漸遠的時代，又該採取什麼樣的銷售策略呢？
毛主席說，中國的革命勝利需要靠“農村包圍城市”，而不是依賴城市包圍農村，這種方法論，筆者不確定是否適合製藥行業。
但眼瞧著當下更多的藥物是為五環內的人群開發的，當我們的創新藥企業對自己藥品開發背後別人發現的靶點的科學迷之自信，並希望就此獲得高溢價的同時，是否想過五環外的老百姓需要的是什麼？
當一些研發投入已經夠買下N多個Biotech的跨國藥企已經在四五線甚至縣域市場佈局時，部分號稱“創新”的企業可能還穿梭在大城市裡與投資者為了10倍還是15倍的估值而渦旋談判。不知道這樣的創新，最後究竟是由誰來買單？
分享一組國家統計局的最新資料：全國每年看病大約次數81億。截至2018年年末，中國大陸總人口為13.95億，其中北上廣深約8000萬人。這4個一線城市，憑藉著0.33%的領土面積、不足5%的人口規模，一度創造了整個國家近1/8的GDP。
也正因此，北上廣深加上杭州、南京、青島等“新一線”城市，被認為代表了當前中國的經濟基本面。同時，在一線及新一線城市之外，中國還有十幾億人分佈在近300個地級市、近3000個縣城、4萬多個鄉鎮、近70萬個行政村，這裡蘊含著無比巨大的市場增量空間。
最後向每位奔波在藥品研產銷一線的工作者致敬！並希望大家在埋頭做藥的同時，也能回望身後的那片土地。
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