里程碑！阿爾茨海默病真凶或許就是它
編者按：本文來自“ 5GOp7uzKPS1&key=7476c6dade6e8b87bf0ec4af0e7741db476802baf94e62a74f787bcdbf4f026dcf0b4bb92dc9d3accc774ffd91715da6a526ece527df93dea8d3df24e99f61d7a0b1bd8cb8c87a9277f8c0493bdd7556&ascene=0&uin=MTQxOTM2MDYyMQ%3D%3D&devicetype=iMac+MacBookPro11%2C1+OSX+OSX+10.9.5+build(13F1911)&version=11000003&lang=en&pass_ticket=ETiOGDMdsgzxhkfaH9i0gcFLqVX1lYDxwfGe55Akw1iCbNND5OLPs12ngFJD0WLx" target="_blank" rel="nofollow,noindex">DeepTech深科技 ”（ID：mit-tr），作者：Sha，36氪經授權轉載。
人的一生無比忙碌。年少時，忙著升學考試，中年時努力工作支撐家庭，到了本該安享晚年的時刻，卻又與疾病打響最後一役。而其中的幾種，堪稱是絕症，阿爾茨海默病（Alzheimer's disease, AD）就是其中之一。
近百年來，成千上萬的研究者希望找到疾病背後的元凶，但結果卻是在幾大猜想和假說中搖擺不定，其中比較主流的觀點集中在類澱粉樣蛋白質堆積以及 Tau 蛋白質過度磷酸化這兩方面。
（圖片來源：Denise Cole）
事實上，近年來靶向這兩種假說的臨床試驗結果並不理想，各大藥物研發企業紛紛折戟沉沙，沒有人知道現在正在走的路原本就是一條死衚衕還是隻是因為面對的是一座難以翻越的高牆。
不可預防，也不能治療，阿爾茨海默病成為了一種溫柔的絕症。藥物研發進入了自我懷疑、踟躕不前的怪圈。
而就在近日，來自桑福德-伯納姆醫學研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）與加州大學聖地亞哥分校的科學家們在著名期刊 Nature 上發表了他們重磅研究成果，他們通過比較健康人與阿爾茨海默病患者的大腦細胞基因組資訊，發現在阿爾茨海默病患者神經細胞內編碼β澱粉樣蛋白前體的 APP 基因發生了大量重排和突變，其中一些突變更是為阿爾茨海默病患者獨有，且部分結果與之前已知的家族性患者遺傳突變相吻合。
不僅如此，通過進一步的分析推測，導致致病的遺傳嵌合結構形成的重要參與者之一可能就是逆轉錄酶。這是一種存在於部分 RNA 病毒中、具有逆轉錄活性並能以 RNA 為模板合成 DNA 的酶。被逆轉的序列重新插入原始基因組中，進而使基因組產生永久的變化，而這也正是 HIV 致病且難以根治的原因。
如今的這一發現，堪稱是阿爾茨海默病治療史上的里程碑式事件。這一發現不僅成為β澱粉樣蛋白沉積假說的有力證據，意味著過去幾十年的研究並沒有白費，更為臨床藥物的開發提供了思路，對於頑疾，相對於揚湯止沸，也許這次我們可以真正做到釜底抽薪。
蒙著眼睛的抗爭
阿爾茨海默病，俗稱老年痴呆症，是一種發病程序緩慢、隨著時間不斷惡化的持續性神經功能障礙。這種疾病多發於 65 歲以上的老年人，且隨年齡增大風險增加，85 歲以上的人群中患病風險約為 50%。一般來說，確診後的平均存活時間為 3-9 年。
目前僅美國就約有 550 萬人患有阿爾茨海默病，50 萬人患有帕金森病，在我國，阿爾茨海默病患者數目約為 1000 萬，且每年約有 30 萬新發病例。隨著醫療條件的提升，人們變得越來越長壽，可以預見患者數目將持續增長，由於後期需要高額的醫療開支與護理費用，這種疾病不僅是家庭也是社會的巨大負擔。
1906 年，德國精神病學家和病理學家愛羅斯·阿爾茨海默首次發現並以他的名字命名這種疾病。至今，百餘年已經過去，人們仍舊沒有成功揭開這種疾病的神祕面紗。
圖 | 健康人（左）與阿爾茨海默病患者（右）的大腦對比
與健康腦相比，阿爾茲海默病患者會出現腦萎縮。在顯微鏡下，阿爾茨海默病病患大腦中的β澱粉樣斑塊和神經纖維纏結清晰可見，其中神經纖維結是由微管相關蛋白質 Tau 蛋白質過度磷酸化並且堆積在細胞內聚集而成。目前學界普遍將阿爾茨海默病視為一種由於β澱粉樣蛋白質和 Tau 蛋白質錯誤摺疊堆積引起的疾病。
說到澱粉樣蛋白假說，就不得不提到 APP 基因。APP 基因位於第 21 對染色體上，它編碼了一個穿過神經細胞膜的跨膜蛋白，即前類澱粉蛋白質（APP）。這一蛋白對於神經元的生長、存活和受傷後的修復都發揮著十分重要的作用，而β澱粉樣蛋白實際上就是 APP 的一部分多肽片段。
圖 | β澱粉樣蛋白的形成（圖源：維基百科）
在細胞中，在蛋白質完成自身功能後，往往會被酶切割成為小段並隨之水解代謝。但某些特殊情況下，APP 蛋白切割而來的β類澱粉樣蛋白質既不可溶，也不降解，在神經細胞之間形成堆積的團塊，最終引發疾病。
近年來，眾多臨床試驗紛紛以β澱粉樣蛋白為靶向，試圖分解或阻止β澱粉樣蛋白斑塊的形成，但結果並不理想。
屢戰屢敗、屢敗屢戰
幾乎所有的製藥巨頭都在想盡辦法降服這隻可怕的怪獸，但似乎誰也沒找準它的命門。
2016 年，在經歷了數年的臨床試驗後，製藥巨頭禮來（Eli Lilly）公司最終宣佈其處於 III 期臨床試驗的阿爾茨海默病藥物 solanezumab 以失敗告終，而事實上，這並不是以β澱粉樣蛋白為靶向的第一例失敗，當然也不是最後一例失敗。
2017 年 10 月，一份發表於《自然評論：藥物發現》的文章中，分析了截止 2016 年失敗的阿爾茨海默病藥物研發情況。文章把 AD 領域裡 59 個終止專案（37 個有足夠公開資訊用於這個分析）、88 個在研專案（61 個有足夠公開資訊）、和 5 個上市藥物的作用機理分成 8 大類，然後根據各類機理招募病人數目以及各期臨床單個病人消耗計算研發總投入。
作者發現，已經失敗的專案主要集中在澱粉樣蛋白通路、Tau 蛋白、神經免疫和神經傳遞這幾個大方向。而在研藥物主要集中在澱粉樣蛋白和 Tau。有 36% 的專案屬於機理不清類別，而胞飲、自噬等機理幾乎沒有臨床在研專案。
而強生、羅氏等名門也在阿爾茨海默病等神經疾病藥物研發領域屢屢受挫。在 2017 年 5 月的時候，全球頂尖藥企葛蘭素史克（GSK）縮小了其位於中國研發中心的全球神經科學領域研發活動，其中，部分專案遭到終止，部分專案將轉入其美國研發中心。
（圖源：seekingalpha）
壞訊息接踵而來，2018 年 1 月，全球最大製藥企業輝瑞公司宣佈他們將結束目前進行中的神經學類疾病研究專案，主要集中在阿爾茨海默病及帕金森病（Parkinson's disease, PD）的潛伏期、I 期、II 期的早期臨床試驗中。
一時間哀鴻遍野，似乎沒有人能夠抵擋時間的力量，也沒有人能夠解答出時間的難題，甚至沒有人知道以β澱粉樣蛋白為靶向的這條路到底該不該走下去。
真相？終點？
基因中寫滿生命的祕密，而本項研究的領導者，來自桑福德-伯納姆醫學研究所的 Jerold Chun 教授首先決定從與β澱粉樣蛋白最親密的基因，APP 基因開始著手。
結果出乎意料—這個看似簡單的基因似乎酷愛“變身”。通過測序與分析，研究者發現 APP 竟有數千種版本，儘管健康人細胞中也存在不少變體，但相對於阿爾茨海默病患者近十倍計的差距，算得上是小巫見大巫，而每一種變體，都具有編碼毒性蛋白的可能。
在 APP 的眾多“分身”中，有一類為單鹼基突變，其中的 11 種突變與已知的家族性阿爾茨海默病患者的罕見突變相吻合。
（圖源：Science Photo Library）
對於健康神經細胞中為什麼同樣擁有如此多的 APP“分身”，目前還不清楚。Chun 將其解釋為，不同“好人”屬性的 APP 混雜在一起有利於增強學習、記憶及其其他大腦功能。同樣，如果那些烏合之眾糾集在一起，大腦最終就會形成損傷。
那麼這種“改頭換面”的超能力又從何而來呢？Chun 和他的團隊認為逆轉錄酶在這個過程中起了關鍵作用。這是一種存在於部分 RNA 病毒中、具有逆轉錄活性並能以 RNA 為模板合成 DNA 的酶。在一般的神經細胞中，APP 通過轉錄獲得了相應的 RNA，並隨後通過翻譯獲得 APP 蛋白。逆轉錄酶很可能就是在轉錄和翻譯的空隙趁虛而入，以 RNA 為模板完成逆轉錄，並將合成的 DNA 插入原基因組中。但顯然，逆轉錄酶的“複寫”工作並不合格，這就導致了多種版本的出現。
如果背後的“搗蛋鬼”真的是逆轉錄酶，那麼問題就變得好辦多了。因為在 HIV 的感染治療中，阻斷逆轉錄酶的藥物可以稱得上是基本手段，而研究者目前在這一領域的研究可以算得上是經驗豐富且小有成績。
（圖源：sciencenews）
對於近期在靶向β澱粉樣蛋白藥物研發中屢屢出現的受挫問題，Chun 給出瞭解釋，“也許他們遺漏了其他上千種的有毒物質，這些物質的差別可能微乎其微，但也可能是天壤之別。”
而顯然，如今的發現填補了研究者們的“操作手冊”，更多的變體和突變被發現，更多的專案和臨床試驗也將展開。也許很快，阿爾茨海默病不再算得上是人生的最後一道坎，但如果那一刻真的來臨，請不要忘記曾經為之付出努力的人們，無論成敗。
參考：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0718-6
https://www.sciencemag.org/news/2018/11/landmark-study-shows-brain-cells-revamp-their-dna-make-new-proteins-perhaps-sparking
https://medicalxpress.com/news/2018-11-never-before-seen-dna-recombination-brain-linked.html