中國創新藥研發如何倒在了“臨門一腳”？
編者按：本文來自ofollow,noindex">“財經雜誌” （ID： i-caijing），作者：孫愛民，36氪經授權轉載。
作為一家生物科技公司的總經理，賀欣懷著高遠的理想——做自主創新藥。在歷經多年的細胞試驗、動物試驗等一系列研發後，眼看勝利可期，然而，就在進入臨床試驗時，研發專案被“撂車”近一年。
一款新藥在上市前，要經過三期臨床試驗。由於公司在北京，賀欣首選在本地做臨床試驗，不僅方便與試驗機構溝通，資料也更加權威好看。試驗中產生的有關藥品有效性、安全性的資料，是申請藥品上市的主要依據。
賀欣聯絡了多家試驗機構，答覆都是檔期忙，無人接單。這一年在臨床試驗機構門前“碰壁”的創新型藥企，越來越多。
自原國家食藥監總局於2015年7月啟動臨床資料自查核查後，八成新藥臨床試驗專案被“揪”出資料問題，臨床試驗系統飽受詬病。經這輪被業內稱為“7·22慘案”的整頓，原本整體上對創新藥臨床試驗不太“在行”的機構，更趨於保守。
讓一家創新藥研發企業在原地等待近一年多，是致命的。因為全球範圍內，潛在的研發團隊、藥企都在爭分奪秒地賽跑。
2018年1月，由中國藥學會、北京大學等七家機構釋出的一份報告提醒：“如果臨床試驗的瓶頸問題，在今後幾年不能得到有效解決，可能會讓中國醫藥創新產業的發展進度延緩至少五年到十年”。
這並不是聳人聽聞。如果臨床試驗體系過於保守，也許會讓監管、資本、研發團隊聚集起來的創新熱情，成為強弩之末。
GMP環境，還是GMP證書？
北京幾家臨床試驗機構最終沒接賀欣的單，雙方來回“扯皮”，焦點在於進行試驗的藥品，是由誰生產的。
按照相關法規，臨床試驗藥物的製備環境，需要是符合GMP標準的生產車間，不過，並未提及生產環境一定要有GMP證書。這為生物科技公司、中小創新藥研發藥企，提供了一定的緩衝空間。
藥品GMP認證，是藥品生產企業（車間）和藥品品種取得認可的一種制度，要求企業從原料、人員、設施裝置、生產過程、包裝運輸、質量控制等方面，達到衛生質量要求。
初創企業一般專注於藥品研發，而不設工廠，即使是新設生產線的新工廠，在臨床研究申報階段，也往往尚未通過GMP認證。如果為每一款新藥都建設一條經過GMP認證的生產線，對企業來說，顯然也不太現實。業內普遍的做法是，委託符合條件的藥企生產臨床試驗藥物。
賀欣的新品是一款膠囊，但合作生產試驗品的生產線，是經過GMP認證的片劑生產線。“這與膠囊生產的GMP標準，本質上沒有差別。”賀欣接受《財經》記者採訪時說，在向北京多家機構的倫理委員會遞交方案時，試驗申請都被打了回來，要求必須要有膠囊GMP證書。
作為臨床主力的醫院，從機構到倫理委員會，整體都趨於保守。“如果持續這樣而沒有改觀，中國藥企創新的機會，都浪費掉了，最後還是趕不上美國。”賀欣說。
與合同研究組織（CRO公司）籤合同、準備材料、與醫院談合作、解釋政策、合作失敗等，這些足足花費了賀欣近一年的時間，最終在被北京多家機構拒絕後，他選擇將臨床試驗“落戶”於廣東一家三甲醫院。
從1983年，14家醫療機構成為首批部屬臨床藥理研究基地起，中國逐漸建起藥品臨床試驗系統。至今，國家藥監局的臨床試驗機構名單中，已有700多家機構，多是公立醫院。
新成立的國家市場監督管理總局，在7月釋出的《藥物臨床試驗質量管理規範（修訂草案徵求意見稿）》（下稱《徵求意見稿》）中規定：生產臨床試驗用藥物的廠房和設施應符合《藥品生產質量管理規範》的要求。現行的管理規定：臨床試驗藥物的製備，應符合《藥品生產質量管理規範》，兩者變化不大。
中國臨床試驗機構的准入與監管體系，學習自美國。美國食品和藥品監督管理局（FDA）相關規定是，當藥物研發到用於人體和動物臨床試驗時，藥物製劑的製備必須符合CGMP規範。
其中，沒有要求臨床試驗用樣品一定要在獲得CGMP證書的環境中生產，而是“符合CGMP規範”，並對關鍵工藝，如滅菌等進行“有限的驗證”。如應在合適的廠房內、使用合格的實驗室和其他裝置進行藥物製劑的生產，而且生產工藝必須經過驗證。
一個創新藥企，為一個研發專案就有五六年的時間要跟臨床研究機構打交道。在賀欣看來，國內目前過於保守的臨床試驗機構，已經成為制約製藥業創新的最短板。
相比之下，美國對新藥臨床試驗的監管，越發呈現鼓勵創新的態勢。2018年8月，美國FDA釋出一項新的指南草案，建議在設計癌症臨床試驗時，安慰劑對照的試驗設計，僅在特定情況下使用。
一款創新藥研發動輒投入幾千萬、上億元，在臨床試驗上要耗幾年的時間，臨床試驗機構之於創新藥，重要性不遜於藥監、資本與研發實力，但目前國內臨床試驗醫院整體跟不上。
創新本來就是超前的、開放的，臨床試驗機構也應該更加開放。
臨床試驗已現疲態
作為決定一款新藥能否順利“過堂”的關鍵一環，公立醫院為主體的臨床試驗機構，其自身的研究能力、參與臨床試驗的主觀意願與投入程度等，都至關重要。
“大部分研究機構的流通量飽和度遠遠不足，僅承接少量專案，而頂級的臨床機構專案排得很滿，流通量已經飽和到極限。”由中國藥學會、北大臨床研究所等七家機構釋出的《推動臨床研究體系設計與實施，深化醫藥創新生態系統構建》報告（下稱《臨床研究體系報告》）顯示。
試驗專案飽和，再加上日常的臨床工作、科研工作，在“分食”臨床研究者的時間與精力。
重慶醫科大學和天津大學的學者，在2017年3月聯合開展的一項調查顯示：中國臨床醫師參與藥物臨床試驗態度積極，但面臨缺乏時間、缺乏臨床試驗保險、受試者招募困難、基礎設施不完善等，“吞噬”著醫生們參與臨床試驗的熱情。
中國的絕大多數藥物臨床試驗在三級醫院開展，醫師們不僅有繁重的醫療任務，還要面臨激烈的職稱晉升競爭。“為了發表研究論文，他們要進行大量的基礎科研，以至於能夠花費在臨床試驗的繁瑣操作工作上的時間非常有限。”上述《臨床研究體系報告》寫道。
在北京一家三甲醫院，《財經》記者採訪的一名肺癌領域專家，手頭有多個臨床試驗課題，他日常一天的工作已飽和到幾無喘息之機。
這名肺癌領域的知名專家，年近60歲，從早上8點多開始坐診，中途不吃不喝、不上廁所，一上午共接診50多名患者：一般的患者見3分鐘左右，來複查的患者有5分鐘以上的診斷時間；中途還要接來自各方的電話。
中午1點多，他從診室出來，邊走邊接受記者十多分鐘的採訪，直接走到下一個會場，會議持續到下午3點多結束。
除了這些日常工作，這位專家還帶了多位碩士生、博士生，且還有行政職務需要他分出精力。
“行政、臨床、學術，佔用了學術領頭人（PI）們的絕大部分時間、精力，哪有充裕的時間與精力去做臨床研究。”賀欣感慨，“他們的水平上不去，中國就做不出好臨床。”
按《徵求意見稿》規定：申辦者應當選用有資質的生物統計學家、臨床藥理學家和臨床醫生等，設計臨床試驗方案。
這些研究者，是臨床試驗中的最關鍵角色，他們對臨床試驗的投入與研究水平，寄託了藥企的希望，是一款創新藥獲准、批產前的“臨門一腳”。
跨國藥企在新藥研發、生產上的勝勢，得益於成熟、高效、高水平的臨床試驗系統。
“跨國製藥企業在自主研發方面不一定是最好的，但是它們的臨床研究平臺一般都很好。”上海復巨集漢霖生物科技有限公司CEO劉世高對《財經》記者說，“中國的臨床試驗系統，跟國外相比，還是有很大差距的。”
上述《臨床研究體系報告》顯示:2014年至2016年三年間，我國的臨床試驗總數為1705個，同期美國的資料為7768個；從2016年啟動的由藥企發起的干預性藥物臨床試驗量（不計入生物等效性試驗）中Ⅰ期臨床試驗的數量來看，前三名美國、英國、德國分別發起了233項、117項和87項試驗，中國的資料僅為39項。
多次與臨床試驗機構合作的賀欣發現，從臨床試驗方案的制定開始，國內一些臨床試驗機構就開始顯現“疲態”，能獨立思考、提出臨床試驗方案的研究者很少。
“臨床試驗方案大部分都是我們與CRO公司定的，醫院一般只是就其中一小部分細枝末節提出一些建議，而且研究者大部分對臨床試驗不是特別懂。大部分都對藥企說‘你們定，定完了我來做’。”賀欣說。
在中國，真正懂臨床、有水平，還善於與藥企協商、合作的臨床試驗團隊，鳳毛麟角。《臨床研究體系報告》分析，“中國尚未建立起有效的醫院和醫生激勵機制來支援研究者開展臨床研究。醫療人才教育培養體系和國家人才計劃也對臨床研究重視不足。”
以上問題導致了臨床研究的高水平人才匱乏，醫生總體參與程度和積極性不高。
加之，中國的臨床試驗系統已經習慣了仿製藥試驗的節奏。
早期的臨床試驗，絕大多數是為仿製藥上市申請，所要求的註冊臨床試驗，為驗證性臨床試驗和生物等效性試驗。
與新藥臨床試驗相比，這類試驗風險相對可控，方案設計相對簡單，藥物有效成分的安全性和有效性資料充分，不太涉及對醫學新知的探究。
“此類試驗的大量開展，導致部分研究者沒有建立起對臨床試驗意義和風險的正確認識和敬畏之心，甚至認為臨床試驗只是為了產生資料應付上市審批。”麥肯錫全球董事合夥人王錦接受《財經》記者採訪時說。
如今的藥品臨床申請，已與往日大不同。
2017年，原國家食藥監總局藥審中心，共完成新藥臨床試驗（IND）申請審評908件，其中批准創新藥臨床試驗申請170個品種，較2016年創新藥臨床試驗批准數量翻了一番。在2014年，只批准了29個品種的化藥1.1類新藥臨床批件。
如今，臨床研究不得不面對正在緊鑼密鼓的監管優化，眾多海外歸來的人才，以及產業大發展的節點。
《意見》出臺，等待落地
醫院並不積極接臨床試驗的單，因為缺乏參與動力。
在中國，醫院進行創新藥物的臨床試驗，在醫院的等級和專科評定中，並不會帶來顯著的優勢，且缺乏對參與的醫院和醫生的額外激勵機制。
在相關的評定標準中，臨床研究所佔比重極低。如《三級綜合醫院評審標準》中，總計636項條款，僅2條涉及臨床試驗；腫瘤科國家臨床重點專科建設專案評分標準共900分，臨床試驗僅佔25分。
此外，國家衛健委尚未認可藥物臨床試驗機構作為醫院專科能力的體現，也沒有相應評估標準。
對公立醫院及醫院負責人的績效考核指標體系中，也不涉及臨床試驗完成量和水平；同時，科研相關指標在評定過程中，如國家臨床重點專科的認定、衛技人員科研專案成果的認定等，對臨床試驗完成情況的認可度不高。
缺乏激勵機制，難以調動醫院的臨床研究熱情，研究水平自然難以提升。
王錦告訴《財經》記者，通過對藥品審評中心公佈的臨床試驗資訊分析，發現有三分之二的機構，在過去三年中僅參與過不超過20項試驗，僅34%的機構在過去三年中承擔過10項以上國際多中心臨床試驗。
美國FDA近三年首創新藥多中心關鍵性研究專案中，鮮見中國研究者的身影，牽頭研究者主要集中在歐美髮達國家。
資料顯示：2014年到2016年間，在以臨床研究為主的《新英格蘭醫學雜誌》《柳葉刀》《美國醫學會雜誌》等頂級學術期刊上，中國研究者作為通訊作者，僅發表學術論文29篇，而美國為1084篇。
只有藥品研發、臨床試驗兩條腿都長，創新藥才能走得長遠，這已經是行業內創新者們的共識。
如果將創新藥研發比作一片漆黑的未知空間，研發藥企只能照亮藥物的一塊區域，但不懂疾病；學術帶頭人能照亮疾病的區域，但對藥瞭解不夠；CRO能照亮其中一小塊，他們擅長組織臨床試驗。創新藥的探索，需要藥企、學術帶頭人、CRO等抱團，才能照出更亮的世界。
少數醫療機構已開始著手做一些鼓勵臨床試驗的嘗試。如廣東省人民醫院，將臨床試驗研究納入醫生職稱評定中；每入組一例患者，醫院給主要研究者一定的獎勵等。
目前，該院有19個專業具有臨床試驗資格，其官網顯示：2004年至2014年，共承擔臨床試驗近600項，其中國際多中心試驗166項；在國際國內知名雜誌上發表臨床試驗相關論文50餘篇，包括《新英格蘭醫學雜誌》《柳葉刀》《臨床腫瘤學》等。2017年，廣東省人民醫院在研臨床試驗專案達到289項，發表臨床試驗論文16篇。
在多個行業協會、機構的呼籲下，監管機構已經認識到臨床試驗系統與歐美國家的差距。
2017年10月，中共中央辦公廳和國務院辦公廳釋出的《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，從“支援臨床試驗機構和人員開展臨床試驗”“支援拓展性臨床試驗”等八個方面，提出了改革臨床試驗管理的意見。
為貫徹落實上述檔案，多個省相關部門召開了推進現場會，但至今還沒有相關的細則出臺，這使臨床試驗管理改革懸在空中。
（本文中賀欣為化名）