神經元的傳遞：一個下遊神經元，它接受其上遊神經元的各個突觸傳過來的信號，然而，每個突觸對該下遊神經元的激活權重是不同的。

從神經網絡的本質上說，當人連續、多次遭受失敗的時候，大腦內就會釋放大量的抑制性的神經遞質，會削弱突觸連接。已知有一種叫γ-氨基丁酸 是強的神經抑制劑。

耳聾基因：xgene43

國內常規耳聾基因檢測當中所測的4個耳聾相關基因。一共4個基因。它們分別是：

• GJB2 ：chr13 長臂。隱性遺傳。在耳蝸細胞當中，由GJB2等 6種單體蛋白組成完整的Connexin蛋白，負責細胞內外的鉀離子的電位平衡，並負責傳遞生物電信號。 當GJB2發生突變的時候，就會導致耳蝸的生物電信號的傳遞故障，進而導致耳聾。 突變類型多，黃種人中，最常見的是在第235位缺失一個C堿基（235delC）；而在白種人當中，最常見的是在第35位缺少一個G堿基 （35delG）。

• SLC26A4：別名叫：“PDS基因”，隱性遺傳的。

• 線粒體上的第1555位點A>G突變、和第1494位點C>T突變，突變本身不會導致耳聾，但會對氨基糖苷類的藥物十分敏感，只要使用少量的該類的藥物，就會導致不可逆的耳聾。

• GJB3：類似GJB2，其538位C>T突變，是一個致病突變。

原理：

一個完整的Connexin蛋白，會在細胞膜上形成一個供離子進出的小孔。

來自2個相鄰細胞的2個完整Connexin蛋白小孔，相互對上，就形成一個通透兩個細胞的離子通道。

當離子通過這個離子通道時，就會在兩個細胞之間引起電流、和電壓的變化。而電流、和電壓的變化達到一定的強度，就會引發神經細胞的興奮，進而達到傳遞信號的目的。

綜合征型的耳聾，和其它的耳聾相關基因

EDN3、EDNRB、MITF、PAX3、SNAI2、和SOX10，這些基因突變，可以會導致Waardenburg綜合征。顯性遺傳病。

EYA1、SIX1、和SIX5，這三個基因當中的一個發生突變，就會引起Branchiootorenal 綜合征，顯性遺傳病。

COL2A1 、或者COL11A1基因突變，會導致Stickler syndrome（綜合征）。顯性遺傳病。

MYO7A、CDH23、USH2A、CLRN1，這些基因突變，會導致Usher syndrome（馬謝爾綜合征）。隱性遺傳疾病。

RHYH、或者PEX7基因突變導致Refsum disease

COL4A3、COL4A4、COL4A5的基因突變，可以導致Alport綜合征。它的特點是：腎臟疾病、聽力下降、眼部異常。

彩色視覺相關基因：xgene44

直接感知彩色光波的，是三種視蛋白。它們分別感知：短、中、長，三種波長的光波。

編碼這三個視蛋白的基因，分別是：

• OPN1SW：短420nm，藍，chr7長臂，
• OPN1MW：中530nm，綠，chr X長臂，與長波只有7個aa差別
• OPN1LW：長560nm，黃綠，chr X長臂，

老年癡呆基因：xgene45

老年癡呆癥，又稱阿爾茨海默癥（Alzheimer‘s disease）是一種慢性的、神經退行性疾病。

主要的表現是：剛開始的時候，記憶力衰退；隨後，語言出現問題、認知出現問題；再發展到生活不能自理，最終死亡。

目前，已知的4個與老年癡呆癥緊密相關的基因，是：

• APP基因：編碼Amyloid beta precursorprotein，即“β澱粉樣前體蛋白”。
• PSEN1基因：與下面基因序列有60%一樣。
• PSEN2基因、
• APOE基因。它編碼一個299個aa的蛋白質。是一種載脂蛋白，它參與乳糜微粒和中間密度脂蛋白代謝。APOE主要有3個等位基因：APOE2、APOE3、和APOE4。差別在於第112位、和第158位的2個氨基酸殘基，是半胱氨酸，還是精氨酸。（可更詳細）

APP基因詳解：

APP蛋白在被翻譯出來之後，就被轉運到細胞膜上，N端的大部分露在細胞膜外，被稱為胞外域，ectodomain。

這部分會被酶給切下來，並參與神經細胞的多種功能。動物實驗表明，這個胞外域肽段，對於動物的認識功能十分重要。

APP蛋白的C端，留在胞質內，它也會被γ分泌酶復合物給切下來，在隨後的細胞內蛋白質降解過程當中，被降解掉。

被切掉了N端、和C端之後的，剩下的中間這一段。這個中間段的N端可以是被α分泌酶在這個位置切斷的，也可以是被β分泌酶在這個位置切斷的。

• • 如果它的N端是被α分泌酶切斷，然後它的C端是被γ分泌酶切斷，那麽這個中間段就是p3肽。p3肽可以溶解在水中的，不會形成β澱粉樣蛋白沈澱。
  • 如果這個中間段的N端是被β分泌酶所切斷，然後C端再被γ分泌酶切一下，那麽，這樣形成的中間段就是β澱粉樣多肽，這會比被α分泌酶所切斷的位置，多出16個aa殘基。 因為這多出的16個氨基酸殘基，讓β澱粉樣多肽在水中的溶解度變得較差。
  • 多個β澱粉樣多肽很容易相互聚集起來，形成beta澱粉多肽的寡聚物、和β澱粉樣蛋白沈澱。

psen1 2 詳解

PSEN1和PSEN2，這兩個基因所翻譯出來的蛋白，都是γ分泌酶復合物的組成部分。

分泌酶復合物 在切割APP蛋白的時候 所產生的β澱粉蛋白多肽，可以40個氨基酸殘基的，也可以是42個氨基酸殘基的。

而42個氨基酸殘基的β澱粉蛋白多肽的溶解度更低。更容易發生聚合、沈澱，形成斑塊。所以42個殘基的多肽的毒性更大。

PSEN1、或者PSEN2基因的突變，都會導致γ分泌酶復合物在切割APP蛋白的時候，產生更多的42個氨基酸殘基的多肽。

這就是這兩種基因的突變，會導致早老性癡呆的原因。

β 澱粉樣蛋白 的致病機理

正常情況下，溶解狀態的β澱粉樣多肽、β澱粉樣多肽的寡聚物、和β澱粉樣蛋白沈澱，這三種形式之間，是可以相互轉化的。

在人大腦中，正常情況下β澱粉樣多肽的清除速度是每小時清除8%，當產生多肽的速度大於清除的速度，就會導致β澱粉樣多肽，聚集成寡聚物，或者聚集成β澱粉樣蛋白沈澱。

清除β澱粉樣多肽的酶包括：腦啡肽酶（neprilysin）、胰島素降解酶(insulin degrading enzyme)等。

現在已經發現的，β澱粉樣多肽導致老年癡呆癥的幾種致病機理如下：

• • Beta澱粉樣多肽聚集成的纖維，這種纖維能夠引發神經元細胞的雕亡
  • Beta澱粉樣多肽聚合成的纖維，會堵在神經元的突觸間隙之間，直接影響神經元信號的傳遞
  • 溶解的β澱粉多肽，會影響tau蛋白的（被）切割、和磷酸化

而tau蛋白的（被）切割和磷酸化，是神經元死亡 並形成神經元纖維纏結的重要原因。

關於老年癡呆癥，目前的科學研究，還只了解了一部分的發病機理。

帕金森疾病

主要臨床表現為：靜止性震顫、運動遲緩、肌張力高、走路姿勢、和站立姿勢都出現異常。

同時患者還可能伴有：抑郁、便秘、睡眼障礙、和癡呆等癥狀。病情會逐步加重。病人從發病到死亡，可能會經歷10~20年的時間。

在所有的神經退行性疾病當中，老年癡呆癥的發病率排第1，帕金森病的發病率排第2。

已經發現的與帕金森病相關的基因有30多個。重點談其中的5個：

1. 1. SNCA、
   2. LRRK2、
   3. MAPT、
   4. PARK2、
   5. PINK1：

1，SNCA基因突變：一般是認為SNCA基因的點突變，會導致α-突觸核蛋白更加容易聚集成Lewy小體；或SNCA基因拷貝數異常增加，會直接增加α-突觸核蛋白的數量，過多的α-突觸核蛋白，就聚集成Lewy小體。。。而Lewy小體阻礙了多巴胺的代謝，和神經元的正常功能，導致神經元的死亡。

2，現在一般認為，LRRK2基因所表達的蛋白的功能，主是是參與細胞骨架的組裝，以及參與蛋白與蛋白之間的相互作用。顯性遺傳。。

3，MAPT基因，就是“微管相關蛋白tau”，編碼TAU蛋白。TAU蛋白，是組成微管的一個重要組成部分。已經發現了40多種MAPT基因的突變，與帕金森病的發病相關。

4，PARK2基因，又名Parkin基因。它編碼一個泛素連接酶。

泛素連接酶，會把細胞內的蛋白質連接上泛素，讓蛋白質進入泛素降解途徑，把蛋白質給降解掉。

當PARK2（Parkin）基因發生突變，就不能把該降解的蛋白質連上泛素，這樣，多余的蛋白質就不能被降解，而會堆積在細胞內。

5，PINK1基因有“維持線粒體功能”的作用。隱性遺傳的。

在正常情況下，PINK1的蛋白可以被蛋白酶切斷，並進入線粒體的內膜，發揮正常作用，而線粒體的內膜也可以保持正常的極化。

而當PINK1的蛋白有突變的時候，它不能被蛋白酶切斷，也就不能進入線粒體的內膜，這樣線粒體的內膜就會去極化，最終導致神經元細胞的死亡。

現在已經在PINK1上，發現了70多種突變，會導致帕金森病。

一般認為，它們是通過參與以下這4個生物通路，導致帕金森病的：

• 1，突觸的神經信號傳遞

• 2，細胞內的物質運輸

• 3，溶酶體的自噬作用

• 4，線粒體的代謝

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