深度：新藥研發成本大揭祕
【編者按】新藥研發一直被認為是高風險、高收益的活動，過去業界一直流傳著“雙十”的說法，意思是：新藥研發需要耗時十年，耗資十億美金。如今，各大跨過藥企覺得很“冤枉”，認為如今的一個新藥研發的成本可遠不止這數字，按照2014年Tufts Center的統計報告，目前研發個新藥的成本已經高達25.88億美金，但更多其他的資料統計出來的結果卻大相徑庭，真實情況究竟如何，本文進行了研究。
本文發於智銀資本；經億歐大健康編輯，供行業人士參考。
一、新藥開發成本資料分析
Tufts Center統計結果分析
Tufts Center統計資料來源於1995年至2007年，來自10家公司的106種（1442個化合物）研究性新藥和生物製劑研發費用的分析。統計的研發費用包括藥物所有開發適應症的長期動物試驗，公司管理費用，臨床試驗期間和首次批准前的CMC費用。
統計的結果如下：
資料來源：Cost of Developing a New Drug
從圖中筆者得出以下幾個結論：
1、成功開發一個藥物，藥企實際的掏出的花費為13.95億美金，按照名義利率（資本成本）為12-14%來算，彌補資本時間和機會成本得出開發一個新藥的成本為25.58億美金。
2、雖然臨床花費較多，尤其是III期的臨床開發成本巨大，相反臨床前開發成本較小，但考慮到資金的時間成本後，實際上臨床前的開發費用和臨床開發費用資本化後，相差並不大。
3、Tufts Center統計的是這10家公司1442個化合物的開發費用，包含了失敗的化合物開發的資金機會成本。換句話說，開發了10個化合物，最終能成1個，其餘的開發那9個藥物的成本也得算在成功的那個頭上。
4、計算新藥資本化後研發成本有兩個很重要的變數：研發成功率和研發時間。
Tufts Center統計的結果只是簡單的陳述一下結果，具體的細化的推導過程目前筆者還並未找到。這樣空泛的結論很難讓人理解，幸好筆者在另外一篇文獻中找到了答案，如下圖：
資料來源：How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry’s grand challenge
從上圖，筆者可以得出以下結論：
1、上圖統計得出的藥企研發出個新藥實際花費為8.73億美金、資本化後的研發費用17.78億美元，與Tufts Center統計出的結果相差並不大，差異可能來源於樣本的選擇。備註：不同靶點、不同適應症、不同藥企的開發成本存在較大差異。
2、臨床前過程中，化合物結構優化階段花費巨大，約為1.46億美金（共14.6個化合物），臨床開發過程中III期臨床開發花費巨大，平均每個藥物花費1.5億美金。
3、藥物開發週期從臨床前靶點篩選到最終上市，平均至少13.5年（不包括靶點確認階段），臨床前開發所需時間為5.5年，臨床平均開發時間為8年。
4、資本化後的研發費用中，臨床前結構優化階段（14.6個藥物）花費4.14億美金其實比III期臨床試驗（1.6個藥物）3.14億美金，花費還巨大。（這結果出乎筆者意料）
以上的統計資料均是藥物開發成本均值，這讓筆者很難理解，也很難信服。於是筆者特地找了些具體的開發成本例項，供讀者分享。
二、腫瘤藥物開發成本的具體例項
Vinay Prasad等人統計了2006年1月1日和2015年12月31日期間的10種FDA批准上市的抗腫瘤藥物開發成本，結果下表所示：
資料來源：JAMA internal medicine, 2017, 177(11): 1569-1575
從圖中筆者可以得出以下結論：
1、這10個FDA批准上市的抗腫瘤藥物平均研發成本為7.2億美金，和上面統計的平均藥物開發成本比較吻合。
2、單個新藥的研發成本相差巨大，pralatrexate（普拉曲沙）研發成本只需1.78億美金，而cabozantinib（卡博替尼膠囊）開發竟然高達19.5億美金。因此不同藥物之間的開發成本相互參考的價值不大。
筆者在若干年前讀書時期，老師就教導我們新藥上市要耗資10億美元之巨，可如今卻暴漲到26億美金。這不讓筆者有這樣的疑問，不同時期下，新藥研發的成本有著怎樣的差異？
三、不同時期下的新藥研發成本變化
Steve Morgan等人綜述了近半個世紀以來所報道的新藥開發成本變化，如下所示：
資料來源：The cost of drug development: A systematic review
恰好Tufts Center中心也統計了相關的資料：
資料來源：Cost of Developing a New Drug
從圖中筆者得出如下結論：
1、不同時期，單個新藥上市的開發成本相差巨大，1960s時期，平均藥物的開發成本只需0.92億美金，而到了2000年，平均藥物的開發成本已經高達6-8億美金。
2、隨著時間進展，新藥開發的成本陡然上升，成本在每隔十年中翻倍。
3、文中，作者並沒有解釋這個現象背後的原因，個人認為和新藥研發的成功率不斷降低、臨床試驗成本不斷增加、監管條件更加嚴格等方面有比較大的關係。由於每一種新藥都提高了當前的標準，這隻會提高下一個藥物進入這個市場的標準，使研發更加昂貴，難度更大。當然最本質的原因還是藥企正在快速地消耗已經所剩無幾的可行的新藥靶點！
四、不同臨床階段的藥物開發成本分析
知名醫藥諮詢公司Igeahub按照不同治療領域和不同臨床階段對新藥臨床開發成本進行了統計，統計結果如下圖所示：
資料來源：Examination of clinical trial costs and barriers for drug development
從圖中筆者可以得出如下結論：
1、以上的資料是Igeahub公司根據自己的設定的模型算出的臨床研究成本，為單個藥物單個適應症的臨床研究成本，遠比製藥公司在實際的新藥開發費用要小。
2、開展一項臨床試驗的成本在不同治療領域、不同臨床階段都存在著很大不同。I、II、III期臨床研究成本逐漸增高。在疾病的治療領域中，呼吸系統領域的臨床試驗是最昂貴的，I期至IV期的總成本在1.153億美元。
臨床試驗費用包括哪些？
下表提供了在美國開展臨床試驗預計的成本構成分解。除去現場管理費用（740萬美元）和其他未分類的費用（1710萬美元）之外，臨床試驗最昂貴的組成部分包括：行政人員費用（720萬美元）、臨床程式費用（590萬美元）、現場監測費用（450萬美元）和現場保留費用（450萬美元）。從每一階段的小計成本來看，隨著臨床試驗從I期向IV期的逐漸推進，成本的增加相當明顯。
資料來源：Examination of clinical trial costs and barriers for drug development
五、國內藥企新藥開發成本的思考
上面筆者談的都是國外藥企開發新藥的成本，這其實跟國內的實際情況差距很大。國內藥企成功開發的新藥數量較少，披露出來的開發成本資訊更少。有幾個資料可以跟讀者分享一下，海正的海澤麥布片花費2.25億元，恆瑞的吡咯替尼5.2億元，PD-1（報產）1.55億元，阿利沙坦酯不到3億元，埃克替尼的累計研發費用在1.5億元左右。從中我們可以窺探出，估計國內藥企大概開發一個新藥的成本在2-3億元左右。這個費用只是該專案的累計投入費用，不包含其他專案研發失敗的投入，以及資金的機會成本。
那是不是說，國內的藥企研發效率要遠遠高於國外呢？筆者覺得尚不能得出如此的結論，因為國內的新藥研發現狀和國外有巨大差異。筆者對此有如下的思考：
1、國內目前藥企做的大多是me-too類藥物，存在較低的失敗風險，而且不需要前期的靶點驗證工作。加上國內臨床試驗資源成本偏低，研發人員工資偏低，導致國內的新藥研發成本大幅度低於國外，和國外動輒數10億美金相比，相形見絀。
2、帶來的問題主要有以下幾個方面：
①國內藥企新藥研發同質化非常嚴重，同一個靶點多達十幾家在研，哪怕是第一梯隊已經有三四家競爭者，後續仍然有第二梯隊和第三梯隊的前仆後繼。因此參考國外的新藥產品生命週期，後續的競爭者是否分到一杯羹，還有待驗證。
②國內雖然新藥研發的成本很低，但國內的患者支付能力更低，藥品的售價以及新藥的滲透率，遠遠低於國外。因此國內新藥的銷售峰值以及放量速度也遠不如國外。
3、國外Kelvin Stott等人以及德勤統計了藥企研發方面的內部收益率（IRR）隨著時間的變化，結果如下圖所示。到2017年時期，IRR竟然低至3.2%。
關於國內新藥研發的IRR，目前筆者還沒有看到大範圍的資料統計，只看到申萬有過幾個成功案例的統計，IRR回報率高達40%以上。但因為年數還不夠長，筆者對統計的方法存在質疑。拉長時間看，國內藥企研發的IRR也將是不斷走低的過程，因為邊際效益遞減規律無法打破。
六、全文觀點總結
1、國外藥企平均開發個新藥成本大概在8億美金以上，資本化後的成本高達20億美金。
2、雖然III期的臨床開發成本巨大，相反臨床前開發成本較小，但考慮到資金的時間成本後，實際上臨床前的開發費用和臨床開發費用資本化後，相差不大。
3、單個新藥的研發成本相差巨大，且不同治療領域和不同臨床階段對新藥臨床開發成本也存在不小的差異。
4、隨著時間進展，國外新藥開發的成本陡然上升，成本幾乎每隔十年翻倍。
5、國內藥企大概開發一個新藥（小分子me-too）的成本在2-3億元左右（不包含研發失敗和資金機會成本），與國外的新藥研支出相差巨大。
筆者總結： 研究新藥研發成本的目的，更多的是便於藥企在新藥立項時，按照優先順序，對不同的專案進行相對應的資源配置。導致的結果是，新藥易得的果實不斷減少，國外藥企IRR不斷下降。 在仿製藥利潤不斷的壓縮的大背景下，眾多國內藥企紛紛轉向創新藥領域。至於國內藥企的新藥研發IRR究竟到達什麼樣的絕對值，以及未來按照什麼樣的方式進行發展，還得由時間來判定。
參考文獻：
[1] DiMasi, Joseph A., G. G. Henry, and W. H. Ronald. "Briefing: cost of developing a new drug." Tufts Center for the Study of Drug Development (2014).
[2] Paul, Steven M., et al. "How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry's grand challenge." Nature reviews Drug discovery 9.3 (2010): 203.
[3] Prasad, Vinay, and Sham Mailankody. "Research and development spending to bring a single cancer drug to market and revenues after approval." JAMA internal medicine 177.11 (2017): 1569-1575.
[4] Examination of clinical trial costs and barriers for drug development
[5] Morgan, Steve, et al. "The cost of drug development: a systematic review." Health policy 100.1 (2011): 4-17.
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