盤點丨全球腫瘤藥物TOP25（上）
【編者按】據統計資料顯示，全球癌症藥物市場規模從2013年的729億美元擴大至2017年的1106億美元，複合年增長率達12.8%。隨著癌症藥物市場的進一步擴大，預計2030年以前，全球腫瘤市場銷售額將超4000億美元。誰才是腫瘤藥物的TOP25？
本文發於藥渡，作者為司鐵；經億歐大健康編輯，供行業人士參考。
腫瘤，依靠不同適應症迥異的發病機制，龐大的患者人群，死亡率僅次於心血管疾病，成為了醫藥研發的新寵，市場的風口，關注的焦點。腫瘤市場年平均12.2%的增長率，遠高於處方藥6%的增長，成為了市場最大的推動力。
而腫瘤的TOP25王者之位，猶如武俠江湖中的華山論劍，科研界裡的諾貝爾獎，影視圈的奧斯卡，重磅頻出，充滿了刀光劍影，激烈角逐下只有能者居之。
（備註：羅氏的利妥昔單抗包括自身免疫和腫瘤市場兩塊，本文資料只選取了後者。）
TOP1、來那度胺
來那度胺是美國新基公司開發的抗腫瘤化學藥物，具有兩個作用機理。最開始是作為化療藥物，殺傷腫瘤細胞，同時還可以作為免疫調節劑，刺激免疫細胞的活化。
2005年獲FDA批准上市，用於治療骨髓增生異常綜合徵(MDS)；2006年，FDA批准了一個新適應症，即合用地塞米松治療已經接受過至少一種療法的多發性骨髓瘤患者；2013年，FDA批准來那度胺用於治療經兩種藥物治療後仍然復發或進展的套細胞淋巴瘤(MCL)患者的補充新藥申請。不過來那度胺最大的市場來源是來自於多發性骨髓瘤（MM）。
得益於市場擴容和用藥時程的增加（已晉升為MM一線用藥），來那度胺2018年增長18%，銷售額達到96.85億美元。而來那度胺在腫瘤市場的大獲成功也是BMS收購新基公司最為看重的。
TOP2、Opdivo
Opdivo由BMS和日本小野公司共同開發，是PD-1抑制劑裡面的“first in class”，率先在日本上市，2014年12月，FDA批准Opdivo用於晚期黑色素瘤患的治療者。在多個適應症擴充套件方面，O藥更是遙遙領先於最大競爭對手K藥，在黑色素瘤、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤、腎癌、膀胱癌、非小細胞肺癌（二線）都有領先半年的優勢。
不過，16年大規模三期臨床試驗方案checkmate-026的失敗給了K藥喘息的機會。隨著K藥相繼在一線非鱗狀和鱗狀NSCLC的獲批，也宣告了O藥角逐一線NSCLC市場的美夢。此外SCLC競爭中，O藥也敗給了羅氏的T藥，18年11月用於二線治療SCLC的三期臨床研究Checkmate-331也慘淡收場，沒有達到預期終點。
時來天地皆同力，運氣英雄不自由。在最大適應症-肺癌的擴充套件中，O藥似乎有些時運不濟。當然O藥在黑色素瘤、肝癌其他多個適應症都保持了領先的地位，不過在PD-(L)1抑制劑日益焦灼的今天，O藥的霸主地位已經有所動搖，2018年默沙東的K藥銷售額更是首次超過了BMS的O藥（不包括小野），羅氏的T藥已經蠢蠢欲動，兩年時間就已經迫近十億美元大關……
TOP3、Keytruda
PD-1抑制劑憑藉臨床療效的巨大突破：一旦奏效，患者能夠長期存活，儼然成為了腫瘤治療的明星藥物，被當做未來腫瘤治療的基石藥物。而如今最為炙手可熱的莫過於Keytruda，囊括了9個腫瘤的12個以上適應症，包括黑色素瘤，非小細胞肺癌，頭頸癌，霍奇金淋巴瘤，尿路上皮癌，宮頸癌，胃癌，B細胞淋巴瘤等，也力壓O藥成為了臨床使用最為廣泛的PD-1抑制劑。
以肺癌市場為例，Keytruda拿下了一線鱗狀NSCLC和非鱗狀NSCLC，涵蓋了80%左右的NSCLC患者，遠遠甩開了O藥和羅氏的T藥。同時在不考慮PD-L1表達的情況下，K藥聯合化療都取得了臨床突破。
2018年，K藥營收71.71億美元，成為了最暢銷的PD-1抑制劑，增幅更是高達88%，不出意外的話，三年之內，K藥將會取代來那度胺成為腫瘤藥物的魁首。
TOP4、5、7：羅氏的三個核心單抗
腫瘤市場上素有流水的巨頭，鐵打的羅氏，羅氏公司在腫瘤市場的統治力可見一斑。
曲妥珠、貝伐珠、利妥昔單抗自問世以來就長期佔據了藥物銷售TOP10的名單，也是羅氏公司賴以生存的核心產品。
目前，這三個單抗專利已經到期，生物類似藥相繼在美國獲批上市。不過，由於羅氏公司在市場準入、營銷、報銷、法律等方面施加的阻力，衝擊並不算太大。2019年，雖然市場份額有所輕微的下滑，三個單抗依舊在腫瘤TOP10名單中佔據一席之位。
同時，羅氏公司為了彌補三個單抗市場的下滑，都有所推陳出新，依舊牢牢把控腫瘤市場。
為了應對乳腺癌頭牌藥物曲妥珠單抗專利到期問題，推出了新的HER2+單抗藥物Perjeta（帕妥珠單抗）。聯合用藥，大幅度提高了總體生存期；覆蓋Her2+乳腺癌患者的臨床全程治療，用藥週期顯著延長。
為了應對利妥昔單抗專利的危機，羅氏通過收購獲得了利妥昔單抗的升級版藥物Gazyva。17年銷售額2.78億瑞士法郎，增幅達到41%。
依靠腫瘤領域的深厚底蘊，推出的PD-L1抑制劑Tecentriq，與貝伐珠單抗聯合用藥用於一線肺癌的治療，延長產品的生命週期。
TOP6、依布替尼
BTK抑制劑依布替尼於2013年11月13日獲FDA批准上市，用於多個淋巴瘤的治療，商品名為Imbruvica®。
布魯頓酪氨酸激酶（BTK）是B細胞受體（BCR）訊號通路的關鍵調節因子,在不同型別惡性血液病中廣泛表達,參與B細胞的增殖、分化與凋亡過程。由於BTK小分子抑制劑特異性非常好，在B細胞類惡性腫瘤及一些B細胞免疫類疾病的治療顯現出非常好的優勢，BTK抑制劑也因此成為了血液瘤市場前景最好的藥物。真是看重了依布替尼潛在的市場空間，艾伯維公司耗費重金收購了Pharmacyclics，拿下了美國的銷售份額，而美國之外的銷售則由強生公司負責。
在接下來短短四年時間裡，依布替尼年銷售額接連攀升，已經躋身為一線超級重磅炸彈行列，2018年高達62.05億美元。此外，強生的依布替尼更是在2018年國內醫保目錄談判過程，降價80%成功入駐腫瘤醫保目錄中，加劇了國內BTK抑制劑市場的競爭。
TOP8、培非格司亭
在OK等超級重磅炸彈還未崛起之時，羅氏的三個單抗、安進的培非格司亭與諾華的伊馬替尼常年佔據腫瘤TOP5榜單，風光無限。而在專利到期面前，三家公司確有了截然不同的命運，羅氏推陳出新，繼續鞏固自己霸主地位，而安進和諾華兩個老牌腫瘤巨頭偶有亮眼表現，遲遲沒有太多重磅的跟進。一代新人換舊人，長江後浪推前浪，兩者不復當年之用。
腫瘤化療治療過程中最為常見的副作用是白細胞數目的減少，用於中性粒細胞減少症的聚乙二醇化重組粒細胞集落刺激因子-培非格司亭憑藉臨床升白的療效，成為了早期超級重磅藥物。隨著專利的到期，培非格司亭受到了衝擊相比於小分子的伊馬替尼更小，市場份額有所輕微下滑。國內市場上，恆瑞2018年上市的硫培非格司亭19K有望進一步壓縮前者的市場空間。
TOP9、Ibrance
Ibrance(哌柏西利)是一種口服的細胞週期蛋白依賴性激酶（CDK4/CDK6）小分子抑制劑。該藥在2015年2月3日被獲批與來曲唑聯合用藥，用於治療絕經後女性患者的雌激素受體陽性（ER+）及人表皮生長因子受體陰性（HER2-）的晚期乳腺癌。
乳腺癌是女性發病率最高的腫瘤，患者體內的雌激素（ER）受體、孕激素受體（PR）和人類表皮生長因子（HER2）受體往往會過度表達。雌激素和孕激素受體統稱為激素受體HR。臨床上會根據腫瘤組織中基因表達及蛋白水平將乳腺癌分成四類（+表示陽性，-表示陰性）：
Luminal A型，（HR+/HER2-）乳腺癌是發病率最高的亞型，佔比約為60%。之前，臨床一線用藥來曲唑（可以降低雌激素水平）中位無進展生存期只有14.5個月，而哌柏西利聯合來曲唑之後中位PFS高達24.8個月，成為了近幾十年乳腺癌最重大的突破。哌柏西利憑藉如此顯著的療效優勢，市場迅速放量，2018年銷售額為41.18億美元，有望替代曲妥珠單抗成為乳腺癌的頭牌。
TOP10、恩雜魯胺
恩雜魯胺由Medivation和安斯泰來合作研發，於2012年8月31日被FDA批准用於治療去勢抵抗性前列腺癌。恩雜魯胺是雄激素受體抑制劑，能夠減少前列腺癌細胞的增殖和誘導其死亡。
恩雜魯胺憑藉延長生存期5個月的臨床獲益迅速開啟局面，同時臨床使用上不需要和糖皮質激素潑尼鬆聯用。輝瑞公司正是看中了恩雜魯胺的潛力，才花費140億美元拿下Medivation旗下的恩雜魯胺。2018年恩雜魯胺銷售額為36.24億美元，超越強生的阿位元龍，是目前前列腺癌市場上當之無愧的超級重磅炸彈。根據EvaluatePharma公司的預測，2024年恩雜魯胺銷售額有望突破50億美元大關。
由於篇幅問題，後續腫瘤產品的介紹將在下篇2019年TOP10藥企中進行分析。
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