潮科技 | 抗抑鬱藥物的百年縱覽
編者按：本文來自 QQ" target="_blank" rel="nofollow,noindex">微信公眾號“火石創造”（ID: firestone-link），作者：Winnie ；36氪經授權轉載。
2018年10月10日是第25個世界精神衛生日。根據世界衛生組織統計，全世界抑鬱症患者達3億以上，而其中每年全球因抑鬱症自殺死亡人數約100萬，預計到2020年，抑鬱症可能成為僅次於心腦血管病的人類第二大疾病。
不同於心腦血管疾病多見於高齡患者，半數精神疾病始於14歲。就青少年的疾病負擔而言，抑鬱症是第三大原因。自殺是15-29歲人群的第二大死亡原因。為呼籲人們認識到幫助年輕人從小建立心理適應力的必要性，今年世界精神衛生日將主題設為“不斷變化的世界中的年輕人和精神衛生”， 希望預防青少年和年輕人的精神痛苦和疾病，同時促進精神疾病的管理和康復。
一、抑鬱症藥物的發展簡史
抑鬱症是一種情感性精神病，在臨床上主要表現為心境低落、思維遲緩、認知功能損害、意志活動減退以及軀體症狀等等。抑鬱症對人類的困擾貫穿整個文明史。在過去的一千年間，人們對抑鬱發作的解釋五花八門，包括激素失衡、軀體原發病症狀、童年發育障礙甚至包括靈魂（鬼魂）附體。毫無疑問，抑鬱症相當常見。
抑鬱症常用的治療方法包含藥物治療、心理治療、物理治療等。在20世紀30年代抗抑鬱廣泛採用電休克治療。在此之前，很多中草藥已經上市用於治療抑鬱。例如，使用乳香精油及聖約翰草治療抑鬱的歷史已有數百年。作為可口可樂的一種早期成分，可卡因也具有抗抑鬱效應。1904年，可口可樂去除了可卡因成分，僅保留咖啡因作為精神活性成分。1935年，苯丙胺上市，用於治療發作性睡病及抑鬱。
1952年，人們發現異煙醯異丙肼可以抑制胞質內的單胺氧化酶（MAO），進而升高神經元5-HT、NE、DA水平。當時異煙醯異丙肼正在用於治療結核病，而醫生也確實發現患者的心境、食慾及幸福感顯著提升。
1957年，Roland Kuhn發現，抗組胺藥物氯丙嗪的一種衍生物具有顯著的抗抑鬱療效，尤其是對於精神運動性遲滯的患者，併成功研發了丙米嗪，代號G22355。1958年，異煙醯異丙肼獲FDA批准上市；1959年，丙米嗪獲批上市。這兩種藥物為目前所有抗抑鬱藥提供了機制基礎。1961年，Julius Axelrod發現丙米嗪可在貓體內抑制NE再攝取。1965年，Joseph Schildkraut對所有單胺假說的證據進行了總結，鞏固了調節單胺遞質在未來藥物研發中的核心地位。1970年，Julius Axelrod獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。
在抗抑鬱藥不那麼豐富的時代，鑑於單胺氧化酶抑制劑（MAOI）對飲食的限制及潛在嚴重軀體併發症的風險，丙米嗪獲批上市後，三環類抗抑鬱藥（TCAs）隨即成為抗抑鬱藥的首選。隨後，大量TCAs獲批上市，各種TCA與乙醯膽鹼（NE）轉運體、五羥色胺（5-HT）轉運體、組胺H1受體、毒蕈鹼型膽鹼能受體及腎上腺素能α1受體的親和力有所不同，構成了TCA大家族。
隨後，四環類抗抑鬱藥（TeCAs）問世，包括阿莫沙平、馬普替林，以及米氮平。然而，米氮平並不顯著抑制單胺再攝取，其主要機制為拮抗α2、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3及組胺受體。在上世紀五六十年代，米胺色林被稱為非典型抗抑鬱藥，其作用既不是酶抑制作用，也不是轉運體的阻斷作用，而是阻斷突觸後膜的受體。在米胺色林的作用基礎上發展成後期的曲唑酮以及現代的米氮平。
儘管比MAOIs安全，但TCAs同樣存在顯著的不良反應，且過量可致死。MAOIs及TCAs的不良反應導致人們開始研發更新的抗抑鬱藥，當然還是圍繞這三大神經遞質系統。不過，通過改良藥物結構，藥物分子與其他一些受體的親和力更低，進而避免了很多麻煩及危險的副作用。2000年以後，出現了選擇性更強的艾司西酞普蘭、作用於雙通道的度洛西汀度、作用於NE通路的瑞波西汀、五羥色胺選擇性抑制劑的五朵金花。
除了5-HT轉運體外，近幾年上市的其他新型抗抑鬱藥往往擁有針對5-HT受體亞型的效應，例如：
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維拉佐酮：2011年1月於美國FDA批准上市，選擇性5-HT再攝取抑制劑/5-HT 1A受體部分激動劑。與現有的治療藥物相比，針對藥物的耐受以及性功能障礙有一些改善，還尤其適用於治療合併高焦慮水平的抑鬱患者。
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沃替西汀：2013年9月於美國FDA批准上市，選擇性地作用於5-HT3、5-HT7、5-HT1D、5-HT1B、5-HT1A、5-HT等多靶點，從而具有多重抗抑鬱作用。除了能改善重性抑鬱障礙（Major Depressive Disorder, MDD）的相關症狀，伏硫西汀還能提高MDD患者的認知功能，並可用於預防MDD復發。
表1.常見抗抑鬱藥物分類及代表藥物
二、抗抑鬱藥物的療效之爭
在過去抗抑鬱治療中，對於抗抑鬱藥治療抑鬱症的療效問題持續受到質疑。在臨床隨機對照試驗（RCTs）的資料表明，在改善患者症狀上，安慰劑與抗抑鬱藥療效相差無幾。然而，2018年2月醫學雜誌《柳葉刀》上發表了一篇包含超過10萬人的500項研究的回顧研究，支援了許多精神病學和神經科學領域的專家幾十年來一直在說的話——抗抑鬱藥確實有效。
Cipriani和colleagues等人採用網路meta分析的方法，將在522個雙盲試驗中對21種抗抑鬱藥和安慰劑對照進行了評估，共有116477例受試者。
研究結果顯示，與安慰劑比較，所有抗抑鬱藥物更有效，比值比（ORs）為2.13（阿米替林）-1.37(瑞波西汀)。退出率僅阿戈美拉汀和氟西汀較低，氯米帕明較高。全部試驗比較：抗抑鬱藥間的有效性和耐受性ORs各為1.15-1.55、0.64-0.83，藥物間差異較小。
頭對頭研究（194項研究，34196例患者）顯示：阿戈美拉汀、阿米替林、艾司西酞普蘭、米氮平、帕羅西汀、文拉法辛及伏硫西汀與對照組抗抑鬱藥相比較，療效更明顯（ORs: 1.19-1.96）；然而氟西汀、氟伏沙明、瑞波西汀及曲唑酮則療效偏低（ORs: 0.51-0.84）；阿戈美拉汀、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、舍曲林及伏硫西汀在耐受性方面優於對照組抗抑鬱藥（ORs: 0.43-0.77）；然而阿米替林、氯米帕明、度洛西汀、氟伏沙明、瑞波西汀、曲唑酮及文拉法辛的脫落率高於對照組（ORs: 1.30-2.32）。
圖1. 21種抗抑鬱藥的療效和耐受性比較
備註：1.阿戈美拉汀 2.阿米替林 3.安非他酮 4.西酞普蘭 5.氯米帕明 6.去甲文拉法辛 7. 度洛西汀 8.艾司西酞普蘭 9.氟西汀 10.氟伏沙明 11.左旋米那普侖 12.米那普侖 13.米氮平 14.萘法唑酮 15.帕羅西汀 16.瑞波西汀 17.舍曲林 18.曲唑酮 19.文拉法辛 20.維拉唑酮 21.沃替西汀
三、抗抑鬱藥物的未來
單胺假說誕生於上世紀六十年代早期，極大地推進了我們對抑鬱的認識，以及治療抑鬱的能力。目前，雖然已有幾十種藥物可用於治療抑鬱症，但這些藥物對50%的患者無效，而2/3的患者治療後症狀未緩解，患者個體差異性顯著。臨床在研處於不同研發階段的藥物可能為現有的治療不足提供補充。
截止2018年10月，共有178個抗抑鬱藥物在研，進入臨床後期的抗抑鬱藥物包括N-甲-D-天冬氨酸（NMDA）阻斷劑，如艾氯胺酮（Esketamine）或拉帕斯汀（Rapastinel）；阿片受體部分激動/拮抗劑，如Alkermes 5461；GABAA受體調節劑，如別孕烯醇酮（Brexanolone）。炎症在抑鬱發病、惡化和/或難治性抑鬱中的角色逐漸引發了人們的關注，相關的研究結果報道顯示多個類風溼關節炎的抗體藥物能有效改善免疫病患者心境低落和缺乏快感的抑鬱症狀。另外，聯合用藥在難治性抑鬱的治療中也逐漸成為一種發展趨勢，有多個聯合用藥在研。
表2. 處於後期階段的部分在研抗抑鬱藥物
典型代表藥物介紹：
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艾氯胺酮(Esketamine)，近些年來，抗抑鬱領域最火的無疑是艾氯胺酮。該藥可快速抗抑鬱，這一效應與BDNF水平升高相關；目前看來，BDNF似乎是抗抑鬱藥起效的一個共同的限速因素。氯胺酮是由S-ketamine及R-ketamine組成的消旋體，兩種分子均可拮抗穀氨酸NMDA離子通道；其中，S-ketamine的效應為R-ketamine的3-4倍，而R-ketamine的抗抑鬱效應似乎更強。艾氯胺酮一直被視為潛在的“下一代”抗抑鬱藥，而經鼻給藥有望成為首個獲得FDA批准的給藥方式。
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別孕烯醇酮（Brexanolone），Brexanolone是Sage研發的一種創新GABAA受體的別構調節劑，能夠調節位於神經突觸內和突觸外的GABAA受體的功能，恢復大腦抑制性受體和興奮性受體之間的平衡。在3期臨床試驗中，這款新藥能顯著改善患者的抑鬱症狀。基於這些資料，這款新藥也於今年5月獲得優先審評資格，有望在今年獲批，成為首個獲批的產後抑鬱新藥。目前，這款即將上市的藥物為靜脈輸液給藥，而口服制劑SAGE-217正處於早期臨床試驗階段。
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拉帕斯汀（Rapastinel），為另一個處於開發階段的新型NMDA受體部分激動劑，由艾爾建公司開發。Rapastinel將開發為預填充的靜脈注射劑，能在一分鐘內完成注射。2017年Rapastinel獲得FDA突破性藥物地位，而其在2014年已獲得FDA快速審批資格。
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ALKS-5461，由Alkermes公司開發的一種固定劑量組合物，於2017年7月FDA提交上市申請。是由部分muo-阿片樣受體激動劑和kappa-阿片樣受體拮抗劑buprenorphine與muo-阿片樣受體拮抗劑samidorphan的兩種藥物組成。如果獲得批准，它將是自1987年百憂解（fluoxetine）獲得批准以來第一個真正的治療抑鬱症的新作用機制藥物。
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AXS-05，是Axsome Therapeutics公司開發的口服右美沙芬聯合安非他酮，用於難治性抑鬱症及其他中樞神經系統（CNS）疾病，處於3期臨床階段。這兩個藥物都具有CNS活性，而且聯用時安非他酮能提高右美沙芬的生物利用度。
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單克隆抗體，Janssen公司在2017年發表了其在研新藥sirukumab與siltuximab的一項II期研究結果顯示，這兩款白細胞介素-6（IL-6）抑制劑能有效改善免疫病患者心境低落和缺乏快感的抑鬱症狀，這也為治療抑鬱症這種越發常見的疾病，提供了一種新的思路。
四、小結
隨著生活節奏不斷加快，人們的精神壓力也逐漸增大，抑鬱症已成為現代社會的常見病、高發病，其發病率正在快速攀升。在過去的一百年中，抗抑鬱藥物的開發中有眾多里程碑事件，雖然在新型抗抑鬱藥研發領域還未取得重大的突破，仍然需要眾多研發者的努力與奮鬥。但令人欣慰的是，許多治療難治性抑鬱症的新正規化正在研究發展中，包括新型生物製劑的開發、新型靶點藥物的探索以及老藥新用/開拓抗抑鬱適應症等。也許在抗抑鬱藥物發展的下一個百年中即將產生改變治療正規化的劃時代抗抑鬱藥。
部分參考文獻：
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