中國生物藥正崛起：投資交易助推研發創新升級
【編者按】我國新藥研發政策環境正大為改善，與國際接軌。然而中國生物製藥產業環境和國際競爭力較差，產品結構與國際主流市場差距甚大，生物藥研發申報扎推易於引發同質化激烈競爭，亟需提升研發能力和創新水平。
本文發於火石創造，作者韓佳；經億歐大健康編輯，供行業人士參考。
醫保支付有助國內市場加速擴容，眾多企業扎推申報面臨激烈競爭
2017年，作為藥品醫保準入的首次“國家談判”，由人社部主導的“2017年國家醫保藥品准入談判工作”歷時4個月的時間完成，36個藥品通過價格談判進入醫保目錄，其中三分之一即12個為生物藥，包括6個抗體藥物。這次國家醫保準入談判，對患者而言，促使剛需藥降價有利於減輕用藥負擔；而對醫保基金和藥企而言，也是共贏之舉。在2017年10月《創新意見》中指出未來有望通過醫保目錄常態化動態調整，可以及時通過醫保目錄談判方式納入新藥，同時鼓勵各地可根據疾病防治需要，及時將新藥納入公立醫院藥品集中採購範圍；《創新意見》還提出建立上市藥品目錄集，有望結合招標、醫保目錄調整等政策，使創新藥上市後的銷售增長速度得到有效提升。
2018年4月12號，國務院常務會議降低進口藥關稅、加快創新藥上市、保護創新藥智慧財產權。2018年4月27號《關於抗癌藥品增值稅政策的通知》（財稅〔2018〕47號）釋出，自2018年5月1日起，對進口抗癌藥品，減按3%徵收進口環節增值稅，並公佈了第一批抗癌藥品清單，包括103種抗癌藥品製劑和51種抗癌藥品原料藥。
2018年4月28日，國務院新聞辦公室舉行新聞釋出會明確對抗癌藥實施集中採購、醫保準入談判。伴隨國家醫保的對生物藥的支付力度加大，國內以抗體藥物為代表的生物藥市場將進一步加速擴大。然而，快速擴容的生物藥市場吸引眾多藥企參與，對於熱門靶點和品種的扎堆申報也可能會使國內藥企陷入“高水平”同質化研發，同時外企產品進口註冊速度加快使其面臨未來或難避免的激烈競爭。
目前，國內創新藥的最大來源仍是化學藥，但生物技術藥物研發專案增長迅速。 2010年以來諸多生物藥新藥研發創業型Biotech創立，主要聚焦包括單抗和各種治療性蛋白質的生物藥研發，國內傳統制藥企業如恆瑞、天士力等也陸續佈局生物藥研發， 我國1類治療用生物藥的申報數量在近幾年爆發式湧現，2014年-2018年期間治療用生物藥I類新藥的申報數量合計超過240項（圖1），其申報數量年均複合增長率高達約74.4%。其中根據申報數量國內生物藥最熱門靶點依次為VEGF（R）、TNF-α、PD-（L）1、HER-2、EGFR、CD20、RANKL靶點（圖2），扎推較為嚴重。
總體來看，國內創新生物藥的研發模式最主要有兩類：一種是針對熱門靶點PD-1/PD-L1等進行跟蹤式（Follow on）開發“Bio-too”，另一種是針對熱門靶點如 HER2 等進行改良式創新研發Biobetters。
這兩種模式佔據了所有創新生物藥申報的90%以上，對前沿新靶點進行差異化創新的研發極少，基本符合基於國內生物製藥產業發展水平、市場環境和臨床需求的理性選擇，側面反映了作為發展中國家，我國經濟水平和支付能力對產業創新水平的制約。 另一方面，作為經濟快速發展的新興市場，我國產業及政策環境日漸改善後，產業界由對新藥研發的後期投資逐漸轉向早期投資的趨勢明朗，開始加大對跟蹤式創新和改良型創新的資本支援，如百濟神州（Beigene）將Biobetters類PD-1單抗授權給海外藥企Celgene這種更高水平和具有國際競爭力的創新生物藥專案研發投資交易也將不斷出現。
國內生物製藥產業融入全球競爭，投資交易助力創新生物藥物研發
伴隨藥監新政改革落實，新藥審評標準接軌國際，中國本土藥企面臨更加激烈的全球競爭。2017年3月，CFDA公佈了《國家食品藥品監督管理總局關於調整進口藥品註冊管理有關事項的決定》（徵求意見稿），取消了進口藥物在中國申請上市的一些審評審批限速障礙，國外藥品從臨床Ⅰ期就可以開始在中國進行臨床試驗，可以在中國完成國際多中心藥物臨床試驗後直接提出藥品上市註冊申請，將使進口藥審批加速，國外原研藥在中國上市的程序至少縮短2-5年；對於申請進口的治療用生物製品創新藥，取消應當獲得境外廠商所在生產國家或者地區的上市許可的要求，使海內外申請新藥上市基本上可以同步進行。
2017年6月，中國CFDA宣佈加入國際人用藥品註冊技術協調會，成為ICH正式成員，是中國藥監審評標準接軌國際的重要標誌，將有效提升中國生物製藥產業的創新能力與全球競爭力。2017年10月《創新意見》中指出，接受境外臨床試驗資料，在境外多中心取得的臨床試驗資料，符合中國藥品醫療器械註冊相關要求的，可用於在中國申報註冊申請。
另外，歐洲藥品管理局、美國和日本獲准上市後1年內在中國提出上市申請和資料保護的新藥，給予相應類別資料保護期；超過1年到中國提出上市申請的，按超出時間扣減資料保護期時間；扣除後不足1.5年的，給予1.5年資料保護期，國內外藥企作為創新者的權益保護基本一致。
可以預見利好進口藥物審評審批的相關政策將會吸引跨國藥企或國外科研機構在中國積極開展創新藥早期臨床研究，實現在中國與海外同步研發，促使中國生物製藥產業真正融入全球競爭。
與此同時，以“千人計劃”專家為代表的海歸高層次創業人才群體開始引領中國新藥企業研發走向世界，如信達生物、百濟神州等中國生物製藥企業吸引和利用全球資本支援創新生物藥研發，並以將其在研產品的海外商業化權益許可給跨國藥企等交易形式建立聯盟合作併為研發專案融資，在中外相繼或同步申報開展臨床試驗，有望使其創新生物藥參與全球市場競爭。
2017年4月華爾街日報文章《China Emerges as Powerhouse for Biotech Drugs》報道中國生物製藥產業正在崛起，同年7月著名期刊《NATURE NEVIEWS DRUG DISCOVERY》發表文章《Chinese biopharma startsfeeding the global pipeline》指出近年來中國對生物製藥研發的投資持續大幅增長助推新藥研發走向世界，各類投資交易的現狀趨勢可總結如下：
（1）創業投資（VC/PE）機構為海歸創業人才和科技創業公司提供有力的資本支援和發展資源，加速了創新生物藥物研發、生產及申報上市進度。在國家大力營造鼓勵創新創業的良好環境氛圍之中，給予創新藥物研發各種利好政策之際乃至之前，大量經驗豐富的海歸高層次人才或從回國創業或從國內外大藥企出來參與創業，從事高投入、高風險的新藥研發事業，正是由於一批專業的風險投資機構的資本支援，使得人才、技術、資本、專案等創新資源得以高效集聚，助推中國在新藥研發方面快速發展乃至逐步走向世界。
根據ChinaBio的資料，由於風險資本5年間超過16倍的增長，2016年中國生命科學領域的投資規模達到創紀錄的53億美元，較五年前增加近10倍。例如禮來亞洲投資基金作為跨國藥企在中國最早成立設立的產業投資基金，自2008年成立以來該基金的5億美元資金幾乎全部投向了中國生物科技初創公司，其參與投資的創新生物藥研發企業包括信達生物、康希諾、奕安濟世、邁博斯生物、三生製藥等優秀企業，不僅為被投資企業提供資本，更為企業帶來戰略合作、研發產品線、海外市場註冊等增值服務，助力8家中國企業和禮來公司或其他跨國企業達成戰略合作。
從科技創業公司的角度來看，獲得頂級風投資本支援的創業公司更易獲得集聚高階人才、加速新藥研發、保持領先地位的競爭優勢。以中國生物製藥領軍創業公司信達生物為例，其從多家全球知名創投公司獲得多輪鉅額投資累計4.9億美元，較早組建了具備生物藥研發和產業化資深經驗的高階人才團隊，建設了符合FDA、EMA、CFDA標準的生產線，攜手跨國藥企快速推進多個生物藥進入Ⅲ期臨床試驗，在競爭激烈中始終搶佔先發優勢。
（2）中國生物製藥企業通過與國外藥企進行海外授權許可（Linsing out）交易，為早期研發品種專案獲得相對穩定可期的資金支援與市場回報，通過與國外大中型企業的合作也能有效降低研發成本和分散風險，有助於中國創新生物藥更快進入發達國家成熟市場乃至全球市場，實現新藥研發專案的價值最大化，極大地提升在研專案及公司的估值和可持續成長能力。
信達生物、恆瑞醫藥、中山康方、百濟神州等公司將早期研發品種海外授權也成為中國新藥研發走向世界的重要標誌。例如，2015年信達生物兩次與禮來達成全面戰略合作，獲得首付及潛在里程碑款等33億美元，創造了“中國人發明的生物藥海外市場第一次轉讓給跨國藥企”、“中國造創新藥第一次賣出了國際價”等多個“中國第一”。
此項海外授權交易合作，不僅為信達生物獲取支援早期研發專案持續推進的資金，也可通過與跨國藥業的全球市場銷售能力優勢互補最大化其生物藥品種的商業價值，在產品上市後獲得銷售分紅收入支援後續的創新藥研發和產業化，有助於提升公司估值和後續融資能力，對於其在2016年末完成D輪2.6億美元（約17億人民幣）和2017年從上海有機所獲得IDO抑制劑全球獨家許可開發權（Licensing in）確保可持續發展貢獻巨大。
（3）中國部分創新藥企通過引進許可交易（Licensing in）、資產購買（Asset purchases）或研發合作（Research-Only Corporation）等方式從國內外包括高校院所和跨國藥企獲取在研新藥專案進行後續開發；或者以兼併收購（M&A）等方式獲得擁有創新生物藥研發專案和專利技術平臺的公司；或者如億騰醫藥、浙江醫藥、天士力集團、先聲藥業等製藥企業以產業資本通過海外專案引進、技術許可、研發合作、戰略投資或收購獲得專案資產；或者如藥明巨諾、藥明利康、復星凱特等通過合資經營（Joint Venture）的方式利用國外公司先進的技術平臺開發創新藥物。
以上各類交易促成的合作能不僅能快速補充產品管線，也有助於建立優勢互補的聯盟合作，降低自主研發的風險和成本。此外，以風險投資VC為代表投資機構也為創業公司或核心人才團隊提供充足資本，直接購買或者自主研發具有智慧財產權（IP）的在研產品專案或專利技術平臺，並通過組建精幹的運營團隊與專業的合同研發組織（CRO）深度合作外包大部分的研發活動，最高效地配置人才、資本、技術、專案等創新資源，實現類似VIC（VC+IP+CRO）模式的開放式創新及虛擬協同研發，進而以輕資產的方式快速推進專案研發進度和提升其整體估值。
投資方在這種日漸流行的VIC模式中扮演“主動式投資”或“賦能式投資”的角色，利用其資本、人脈、信用、經驗和人才幫助創業公司在短時間內通過上述多種交易合作從外部獲得在研專案迅速發展壯大。再鼎醫藥、華領醫藥、索元生物醫藥、基石藥業、派格生物、信達生物、天境生物（與天視珍合併）、和鉑醫藥等創新藥研發企業即是此類優秀代表。以聚焦抗體生物藥研發的和鉑醫藥為例，在和鉑醫藥的投資方尚珹資本和君聯資本共同出資支援下，其曾以現金加股權的方式收購具有專業技術壁壘與國際壟斷地位的Harbour Antibodies BV公司，之後其與韓國藥企HanAll Biopharma Co., Ltd.達成戰略合作，獲得在大中華區開發兩種創新型生物大分子藥物的授權，快速地充實產品管線以實現跨越式發展。
（4）公共財政投資如資助高校院所開展基礎研究、應用研究和研發機構進行技術創新的財政基金對產出藥物研發源頭創新成果和促進醫藥科技成果轉化起到重要支援和引導作用。
目前國內針對性支援生物醫藥產業領域新藥研發的專項基金有“重大新藥創制”科技重大專項基金和“傳染病防治”科技重大專項基金，尤其是我國自2008年起正式實施“重大新藥創制”國家科技重大專項，入選的新藥研發專案除了獲得科研經費支援之外，在新藥註冊審批上也享有優先審批的待遇，有專設的快速通道保障新藥審批效率。該專項對不僅資助創新藥物研發共性產業技術平臺建設提升可持續創新能力，也為如國家一類生物新藥“康柏西普眼用注射液”等諸多重大新藥品種的的研發提供必要資金和信用背書，有力激發了醫藥產業界對創新的信心和熱忱，助力國內企業研發投入強度比重大專項實施前增長5-6倍。
據統計，截至2015年年底，中央財政投入近128億元，各方配套經費近200億元，傾力支援該專項的1595個立項專題。我國重大新藥創制專項中的生物藥領域專案中，已經上市或取得新藥證書的有6個，已經完成Ⅲ期臨床試驗的有10個，正在進行Ⅲ期臨床試驗的有4個，Ⅱ期臨床有5個，對提升我國創新生物藥研發產出與能力水平起到了重要助推作用。
此外，近年來我國財政也加大了對科技型中小企業的支援力度，針對科技型中小企業設立的基金主要包括： 科技型中小企業技術創新基金、科技型中小企業創業投資引導基金、國家科技成果轉化引導基金（含創業投資子基金）、新興產業創投計劃參股創業投資基金等以無償資助、貸款貼息、資本金投入等方式為科技型中小企業直接提供資金支援 ，以鼓勵科技型中小企業進行技術創新和加強科技成果轉化。
2015年9月，國務院決定成立國家中小企業發展基金，作為創投性的基金採用市場化模式運作，重點投資科技型、創新型、成長型中小企業，也將有力支援生物醫藥企業發揮作為創新主體的作用，提升其創新藥物研發能力，引導和撬動更多社會資本投入加快新藥研發及其產業化程序。
（5）以證券交易市場（二級市場）為主的公開資本市場對於國內成熟期和成長期的生物製藥企業提供了重要的直接融資和風險投資退出渠道，為市場前景良好且成本投入較大的新藥研發專案進行公開募資的多層次資本市場環境正在逐步完善。
境內A股的主機板、中小企業板、創業板，落地在即的科創板、中小企業股份轉讓系統即新三板，區域性股權交易市場即新四板以及境外的香港證券交易所、納斯達克證券交易所（NASDAQ）等資本市場為生物醫藥科技型中小企業或新藥研發創新型企業提供了多種公開募資渠道的選擇。雖然目前沒有持續現金流和利潤來源的新藥研發創新型企業無法在境內A股上市，而且創業型生物技術公司在國內資本市場難以獲得合理估值卻面臨資金壓力，但一些著眼全球市場且具有國際競爭力的新藥研發企業如和記黃埔、百濟神州、再鼎醫藥仍然可以選擇在更受追捧的美國納斯達克證券市場IPO上市公開募集資金支撐後續研發。
另外，重視利用中國資本市場也幫助一些處於擴張期、成熟期的生物醫藥企業募集大量資本支撐業務高速發展，典型案例是藥明康德集團2015年從美股私有化退市後，將其拆分為三大部分，2015年4月旗下子公司合全藥業在新三板掛牌，2017年6月藥明生物在港股IPO上市募集34.378億元RMB，為抓住生物類似藥與創新生物藥研發服務市場快速擴容的機遇籌集充足資本，進一步強化了其在中國生物製藥研發服務商排名第一的地位。
2018年3月藥明康德在較短時間通過了A股創業板IPO稽核，體現了國內A股對包括從事新藥研發的創新企業“獨角獸”的支援。2018年港交所啟動IPO新政改革及2019年A股的“科創板”的推出，允許滿足一定條件的尚未盈利的生物科技公司上市，將為中國生物製藥創新企業營造堪比NASDAQ的資本市場環境，為包括創新生物藥的新藥研發專案提供更暢通的直接融資渠道，助推中國生物製藥產業加速邁向創新升級，走向世界。
總結
綜上所述， 我國新藥研發政策環境正大為改善，與國際接軌。然而中國生物製藥產業環境和國際競爭力較差，產品結構與國際主流市場差距甚大，生物藥研發申報扎推易於引發同質化激烈競爭，亟需提升研發能力和創新水平。 中國創新藥物研發產業生態近幾年日益健全，尤其是多層次的資本市場日益完善，成為助力我國創新藥行業發展的引擎。
根據2018年證券分析師的報告，從二級市場的角度看，由於近年來A 股、H 股資金來源的國際化和創新藥標的的日益增加，未來創新藥估值體系將有望實現從 PEG（側重公司整體未來盈利的預測）向 Pipeline（重視以包括研發專案的產品管線為核心的估值）轉變，今後具有大品種 pipeline 的企業將會獲得估值溢價，而大量在一級市場的創新藥專案也會被逐步引入到二級市場，兩類市場互相影響，產融互動日益密切，促使創新生物藥等新藥研發專案標的更加豐富，投資交易保持活躍。
因此，一二級市場與日俱增的對新藥專案的投資交易需求將提升對專業化專案評估的要求，無論是對於自主研發新藥的企業選題立項、創業融資，還是通過併購或者授權許可等交易的方式獲得在研專案權益或轉讓新藥品種，抑或投資者參與對新藥研發專案的一二級市場投資，進行科學合理的專案評估都將十分必要，同時身處國內外差異巨大、全球競爭激烈，各種變化迅速的生物製藥產業和市場環境中，為相關投資交易提供有效適用的競爭情報和決策支援也更顯重要。
隨著《“健康中國2030”規劃綱要》的釋出和醫改政策縱深發展，我國醫療服務行業也正迎來一個新的升級階段，即是從“規模”向“價值”的變革。醫療產業與新技術逐漸融合，單純“走量”的醫療專案不再是投資首選，大量“偽需求”將在消費者“用腳投票”下出局……如何能夠轉危為安，借力打力，最終在資本寒冬後的2019脫穎而出？
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