關於“真實世界研究”，不可不知的3件事
真實世界證據（real-world evidence，RWE）是指在現實醫療環境中，通過優化分析多種途徑來源的資料而獲得的證據。
資料來源可以包括電子健康檔案、理賠單和賬單、藥品和疾病登記表、個人健康裝置所收集的資訊等。隨著個人電子裝置、應用軟體的普及，以及各類電子資料庫的建立，研究者可獲取的與健康相關的RWE將呈指數增長，為真實世界研究的可行性提供保障。
近年，RWE因其根植於真實的臨床實踐，具有外部效度高、無需嚴格設定、研究易於開展等優勢，愈發受到研究者及醫療產品開發商的重視。
然而，對於大多數臨床醫生來說，儘管工作中時時可以接觸到大量研究“原料”，但是“真實世界研究（RWR）”怎樣進行？如何評價？“真實世界證據”如何為我所用？仍舊疑問重重。
在剛剛結束的“中華醫學會第十六屆全國臨床流行病學和循證醫學學術會議”上，中華醫學會臨床流行病學和循證醫學分會候任主任委員、循證醫學學組組長、北京協和醫院劉曉清教授對“真實世界證據”的獲得及價值進行詳細解析，澄清諸多誤區。
誤區1：“真實世界”就是不做干預，不做隨機
所謂的“真實世界”常被誤解為不採用干預性試驗和隨機化試驗設計，在研究方法上與傳統臨床研究相區分。
為此，美國食品和藥物監督管理局（FDA）於2016年12月在《新英格蘭醫學雜誌》(N Engl J Med)上發文，糾正這一錯誤觀念——“RWE與其他證據的本質區別不在於研究方法和試驗設計，而在於獲取資料的環境，即真實世界研究的資料來源於醫療機構、家庭和社群，而非存在諸多嚴格限制的科研場所。”
實際上，真實世界研究（real-world research, RWR）不僅可以是觀察性研究，還可以是干預性研究，甚至是採用類似隨機對照的研究設計。
例如，2015年啟動的阿司匹林心血管獲益和長期效果研究，雖然阿司匹林已廣泛用於冠狀動脈粥樣硬化性心臟病二級預防，但其最佳劑量尚缺乏科學依據。基於這一重要臨床問題，阿司匹林心血管獲益和長期效果研究利用6個臨床資料網路，計劃納入2萬例動脈粥樣硬化性心臟病住院患者，將其隨機分為兩組，分別予阿司匹林325 mg/d及81 mg/d，觀察兩組心血管二級預防效果的差異。
由於所選劑量均為當前臨床常用劑量，且受試者無年齡上限、合併基礎疾病情況等方面限定，故雖為隨機分組，但仍符合真實世界原則。
這種除了隨機分組後給予各組符合臨床實際情況的不同干預外，不採取其他限制措施的真實世界研究，我們稱其為實用性隨機對照臨床試驗（pragmatic clinical trial，PCT）。
PCT目前多用於研究具有重大臨床意義的問題，如與腦外傷後糖皮質激素使用相關的CRASH（Corticosteroid Randomisation after Significant Head Injury）研究、青少年戒菸相關的ASSIST（A Stop Smoking in Schools Ttrial）研究。
誤區2：在藥械研發中，“真實世界研究”的重要性不及“隨機對照研究（RCT）”
其實，從醫療產品研發到臨床應用的各個階段均可有RWE的參與！
首先，在醫療產品安全性評價方面，RWE的出現很大程度上改變了醫療產品上市後的監管模式，能有計劃地實時主動監察。
例如，鑑於2011和2012年英國因感染百日咳致死的嬰兒較前明顯增多，英國疫苗及免疫接種委員會建議孕婦於孕晚期接種百日咳疫苗。然而此前該疫苗並未批准用於孕婦，缺少孕期安全性評價的相關資料。於是，英國對選擇接種疫苗的孕婦開展了真實世界研究（RWR），以實時評價疫苗的安全性。
英國的臨床實踐研究資料庫納入超過650個初級衛生保健中心的資料，覆蓋超過1250萬人口。通過該資料庫，研究者得以獲取孕婦接種該疫苗的資訊，而後與未接種疫苗的孕婦進行配對比較，發現孕晚期接種百日咳疫苗不會增加孕婦或新生兒的死亡率及產科併發症的發生率。
這個研究不但消除了人們對孕期接種百日咳疫苗安全方面的顧慮，而且對該疫苗在英國乃至全世界孕婦中使用，提供了有力的證據支援。
第二，真實世界研究還可以用於上市後的劑量調整。
例如，美國疾病預防控制中心（CDC）最初推薦狂犬病疫苗5針的暴露後預防接種方案。但在2007年，疫苗出現供應緊缺。於是，研究者們開始重新評估該疫苗的推薦接種次數。
通過對臨床實踐中已有資料進行分析，研究者們發現所有患者在接種第4針疫苗後體內均出現足夠水平的病毒中和抗體，且在接種第5針後，抗體水平並無明顯上升。另外，現實生活中很多患者由於種種原因，僅接種4針疫苗，但這些患者最終均未患病。
基於以上發現，美國疾病預防控制中心最終將原有的“5針方案”調整為目前推薦的“4針方案”。
第三，RWR還能對醫療實踐的過程進行評價，在提高患者就醫體驗、節約醫療花費等方面發揮作用。
例如，酒石酸長春瑞濱（諾維本）是一種治療肺癌和乳腺癌的化療藥物，有口服及靜脈注射兩種給藥途徑。RWR通過比較和分析接受不同給藥途徑的患者，發現口服給藥可以大大縮短患者等待時間，提高化療中心的接診效率。
值得注意的是， 2016年12月美國國會通過了《21世紀治療法案》，其中明確指出RWE可用於擴充套件已獲批藥物的適應證。在臨床實踐中，常存在超適應證用藥的情況，收集並分析這些資料可探究藥物在尚未獲批的疾病及人群中的療效，進而為上市後藥物擴大適應證提供可能。
另外，雖然RWE主要為上市後研究，但有時也可為藥物上市前的研發提供方向。通過對真實世界的觀察性研究，人們可以瞭解疾病的發病率、患病率、疾病負擔、併發症、診治情況等，從而獲知目前亟待解決的重要臨床問題。
誤區3：“真實世界研究”證據可信度低於“隨機對照研究（RCT）”
很多人基於對“證據等級”的固有觀念，認為RWE的可信度弱於RCT研究產生的證據。
據此，英國製藥工業協會2011年明確提出RWE與RCT證據是相互補充的關係，兩者在“證據等級”中處於平等地位。
實際上，研究問題決定研究設計。沒有任何一種研究設計可以解決所有研究問題，因此也就不存在任何一種研究設計絕對優於其他設計。
雖然理論上RWR也可產生高質量的證據，但由於其資料來源廣泛，易出現數據質量差的情況，故在實際研究過程中，應著重管理資料質量，保證研究結果的真實性。主要包括以下兩個方面。
第一，相關性。如何從浩繁龐雜的真實世界資料中選取與研究目的相契合的資料是開展RWR需要解決的關鍵問題。由於很多資料收集最初並非以研究為目的，且各中心資料的納入標準不同，因此在統一命名的基礎上，預先明確採集哪些資料，多次採集之間的時間間隔至關重要。
第二，可靠性，包括資料的準確性、完整性以及對偏倚的控制。如RWE中很多資訊由患者自填，這部分資料是否可信，需要仔細評估。資料缺失或超出合理範圍的情況也很常見，應充分考慮剔除這部分資料是否會影響資料對總體人群的代表性。很多時候，將研究資料與既往已被普遍認可的資料進行比較，可有助於評價資料的可靠性。
目前歐美國家普遍看好RWE的應用前景。
2015年英國醫學科學院及製藥工業協會聯合會議提出：希望在2020年，RWE可以更廣泛地應用於藥品研發、審批、適應證調整等方面。
美國更是在2016年底頒佈法案，要求食品藥品監督管理局將RWE納入到現有的醫療產品審批和監管程式中。目前，RWE已可用於罕見病的新藥審批，尤其是病理生理機制已經明確的先天性代謝病。
不久的將來，相應的評價標準和指南將陸續出臺，規範RWR的開展，讓我們拭目以待。