活動乾貨 | 探索顱內宇宙，開啟神經疾病新療法
導讀
2018年，中國的“腦科學計劃”已經作為重大科技專案被列入“十三五”規劃，監測大腦活動的研究進行得如火如荼。但神經疾病的治療依然是個嚴峻的挑戰。如1998年至2017年間，開發AD藥物的146次嘗試都失敗了，只有4種藥物成功獲批用於該疾病，成功與失敗的比例為1:37，而那些成功藥物的效果也並不盡如人意，它們只能減輕症狀而不能根治疾病……
儘管挑戰重重，科學家們依然深耕在在腦科學領域。目前腦科學領域最值得期待的三大技術當屬神經塵埃、大腦打字、以及迷你大腦。其中，神經塵埃和迷你大腦開啟了對治療神經缺陷患者新的療法。前者旨在研發一種能在大腦與數字世界之間實現精準通訊的植入式系統；後者則利用人類幹細胞創造大腦類器官，將有望揭示患者的大腦發育到底出了什麼問題。
12月14日，主題為“腦科學開啟治療神經疾病的新療法”的灃華思享會在未來科技城舉辦。江海松、馮方和範靖三位分享嘉賓，從神經內科疾病現狀與主要診療手段，器械替代藥物新療法和幹細胞治療技術前景等不同角度為大家做了精彩分享。
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江海松
上海惠皓醫療科技有限公司CEO。14歲本科就讀上海交通大學少年班，碩士就讀於上海生命科學院的健康科學研究所，2004年博士就讀於美國新澤西醫科大學-羅伯特•伍德•約翰遜醫學院微生物和分子遺傳系，2010年在約翰霍普金斯醫學院Ted Dawson實驗室任資深研究員。主要從事研究帕金森病的發病機理和分子診斷，已在Nature Neuroscience等頂尖雜誌發表多篇文章。
帕金森症與阿爾茲海默症（老年痴呆）都屬於老年病， 65歲及以上發病率尤其高。惠皓醫療目前聚焦整個神經內科，特別是阿爾茨海默症和帕金森症，也涉及腦卒中。
1、帕金森症
帕金森症在前期神經元非常興奮，所以一般患者前期思維很活躍，但到了65歲以後，神經元就容易退化。很多名人都患有帕金森症，比如鄧小平、陳景潤、拳王邁克·泰森等。帕金森病人晚期非常痛苦，往往喪失行動能力而臥床，最後會因為呼吸衰竭、肺部感染等危及生命。目前帕金森症致死率僅次於癌症和心血管病，我國55歲以上人群總體患病率為1%，65歲以上1.7%。
患帕金森症的名人
帕金森症的發病程序非常長，有的可能達到40年。除了震顫症狀，嗅覺減退、便祕是最早的非運動症狀，還有快眼動睡眠行為障礙、抑鬱等，非運動症狀是影響帕金森病人的重要因素。統一帕金森病評分量表UPDRS是國際標準的指南，用來評判震顫幅度、肌強直、面部僵直、彎腰程度等，是複雜、耗時且較為主觀的量表，還必須由神經內科的專科醫生來判定。
帕金森病起病比較隱匿，當運動症狀達到臨床診斷標準時黑質多巴胺能神經元死亡已經達到40％～60％，紋狀體多巴胺水平已下降80％。所以早期發現、早期預警很必要，應當通過對老年人易感基因和危險因素進行初篩，甄別易感人群；通過生物標誌物和分子影像學檢查等，對臨床前症狀進行復篩等，鑑別高危人群。
帕金森症現有新葯如如美多芭、息寧、優多巴、泰舒達等多巴胺受體激動劑、雷沙吉蘭等單胺氧化酶B型抑制劑。我認為將來會研製出一個根治藥，但開發這個藥的最大難度就是血腦屏障。帕金森其實跟癌症有點像，所以將來也可能出現較多的靶向藥。
2、阿爾茨海默症
包括記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為改變等。阿爾茨海默症也由主觀判定的量表來評分，如MoCA，MMSE，ADL，NPI等。疾病程序較長，從輕度、中度、重度痴呆到終末期。
主要診療手段有老年痴呆診斷試劑盒，包括相關神經絲蛋白AD7c-NTP檢測試劑盒、酶聯免疫法、尿液檢測試劑盒等，但由於不夠準確，實際使用並不多。
APOE基因多型性檢測是對APOE基因的6種基因型進行定性檢測，ε2為保護基因，ε3為野生型基因，ε4型為風險基因。越來越多阿爾茨海默症病人都是攜帶ε4的。攜帶有一個ε4基因，老年痴呆發病風險提升2~4倍，攜帶兩個ε4等位基因的人增加的風險最高可達14倍。之後可用唾液檢測DNA，相當於無創，運輸也更方便。
目前很多醫院已經開始在世界阿爾茨海默症日當天，把聚集各個社群的老人聚集起來開展相關教育。可以說，相對於癌症市場的成熟，阿爾茨海默症的市場正在發展之中。
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馮方
杭州紐頓科技有限公司CEO，四川大學醫學學士，浙江大學醫學院神經外科碩士，原浙江省腫瘤醫院腦外科醫生。參與“閉環神經刺激器治療癲癇”國家863專案，研究以電流脈衝刺激靶點神經, 調整或恢復腦部神經和肌肉的功能。
紐頓科技目前的主要亮點是用腦機介面以及閉環的方式來監測和治療癲癇、帕金森以及抑鬱症的治療。目前，由於抗藥性、灶點位置不適合手術等原因，仍有三分之一的癲癇患者得不到有效治療。植入式神經刺激器在難治性癲癇中的治療效果較好，閉環刺激器治療癲癇長期效果呈遞增趨勢。
全球主要產品如2003年美國Cyberonics公司的VNS刺激器，2013年neuropace的全球首款閉環神經刺激器，2017年livanova 的全球首款閉環迷走神經刺激器，在治療難治性癲癇上均具有優勢和劣勢。紐頓科技期望攻克可充電、閉環控制、小型化、癲癇預警演算法四大技術難關，預計於2021年完成可充電閉環神經刺激器的研發，填補國內空白。
閉環式DBS（aDBS）是指一種在傳統DBS技術的基礎上，利用諸如β節律等作為生物標誌物實現對腦深部電極的放電模式、刺激引數的實時、有效調整，從而改善帕金森病患者臨床症狀的新型腦機介面式治療技術。目前正在進行相關預研。
腦機介面技術、植入式神經刺激技術與其他技術的結合，還能夠促進中風偏癱病人的主動康復、提高生物腦的運算能力等，未來將會應用於更多領域。
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範靖
浙江霍德生物工程有限公司CEO。2003年獲北京大學生命科學院理學學士學位，2011年獲加拿大不列顛哥倫比亞神經學博士學位，2012年至2016年在美國約翰霍普金斯大學神經病學系和細胞工程學院任博士後研究員。在國外頂級學術期刊發表學術論文10餘篇，是幹細胞培養及分化、神經疾病模型、細胞訊號通路、藥物靶點及生物標誌物研發等方面的國際專家。
霍德生物目前擁有人iPS細胞、神經幹細胞、大腦神經元細胞、多巴胺神經元細胞、神經膠質細胞以及三維大腦類小體等細胞產品及服務，以及一系列細胞分化培養基試劑盒。
1、iPS細胞與3D類腦
幹細胞可以說在免疫調節或者抗炎症、抗衰老、醫美方面確實有一定的效果，但在疾病治療上，除了目前在關節炎、紅斑狼瘡或者一些免疫宿主病上有應用，對於神經系統疾病幾乎沒有太大的可能推進到二三期。因為它本來就不是一個功能性的替代，它只能靠旁分泌的因子起到對抗當時的炎症或者免疫調節的作用，但不是一個決定性的因素。
人工誘導多能幹細胞（iPSC）技術2012年獲得諾貝爾獲獎，是用人的少量面板，血液或尿液樣品通過重程式設計技術得到具有分化為人體所有細胞和器官的能力的iPS細胞。它易獲取，很適合作為很多遺傳性疾病的體外疾病模型，產生和該疾病相關的體外細胞或器官，去做藥物篩選的疾病模型。它也很適合將來作為自體移植的一個種子細胞，在良好的培養條件下能夠傳一百代。
我們現在正準備收集3D類腦的單細胞測序資料，因為我們目前能做到大量、均一，可以應用於藥篩。如果不均勻，像原來的大家所做的方法，每個做出來的腦區都不一樣，拿來做藥材是完全不可能的。我們還打算引進小膠質細胞，它相當於是大腦內的免疫細胞，能幫助對抗炎症。目前我們在申的一個專利是把小膠質引入到模型裡，即含小膠質細胞的3D類腦製作方法，讓它更完整，更像一個真正的大腦。
6層大腦皮層是人類特有的
2、臨床應用
在國外，美國著名幹細胞科學家LorenzStuder團隊、日本京都大學應用iPS細胞分化得到的多巴胺神經細胞顱內注射治療帕金森病，在猴子試驗取得成功後，已在美國和日本開始臨床一期試驗。英國和國內周琪院士主導的胚胎幹細胞分化得到的神經前體細胞移植治療帕金森病也在開始臨床一期試驗。
Neuralstem公司委託陸軍總醫院八一腦科醫院進行的神經幹細胞治療腦卒中的FDA trial I已通過，現在召集II期病人。藥企巨頭拜耳製藥（Bayer AG）和健康科技投資公司Versant Ventures斥2.25億美元巨資，成立BlueRock Therapeutics，主攻幹細胞治療，核心為諾獎技術——誘導多能幹細胞（iPSC）的分化技術。
3、第二階段產品
專案規劃以腦梗塞為重點。目前已完成神經前體細胞治療腦梗塞的小鼠試驗資料，文章正在投稿。此外，預估用1-1.5年完成細胞在衛健委和美國FDA的備案和靈長類動物實驗，用1-1.5年完成中國臨床一期研究試驗，結果同時申報美國FDA的臨床一期試驗，約2-2.5年完成II/III期多中心聯合試驗，3年後拿到臨床產品批件。
戰略合作伙伴包括北京陸軍總醫院八一腦科醫院、浙江大學邵逸夫醫院神經內科、中南大學湘雅醫院、美國約翰霍普金斯醫院及醫學院。還將與多家醫院及藥廠合作的其他治療管線，如腦溢血、顱腦損傷、腦癱、帕金森、脊髓損傷、老年痴呆、自閉症、癲癇、漸凍症等。
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灃華思享會
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海邦灃華